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    抗體藥物研發(fā)熱點分析

    2018-06-11 10:07:10殷坤
    絲路視野 2018年35期
    關鍵詞:研發(fā)熱點

    殷坤

    【摘要】隨著我國社會的不斷發(fā)展進步,人們對生活質(zhì)量的追求越來越高。而就以我國目前的醫(yī)學而言,其發(fā)展為人們的身體健康及生活質(zhì)量奠定了良好的基礎。而醫(yī)學生產(chǎn)的抗體藥物,亦是如此。抗體藥物是為了進一步提高人體所需的各項抵抗性能,以進一步保證人體的健康不會因諸多細菌因素而產(chǎn)生威脅,保證了人們的身體健康。基于此,本文對抗體藥物研發(fā)熱點進行分析。

    【關鍵詞】抗體藥物;研發(fā);熱點

    一、抗體藥物概述

    納米抗體是生物醫(yī)學科學家在傳統(tǒng)抗體的基礎上,運用分子生物學技術(shù)結(jié)合納米粒子科學的概念,從而研發(fā)出的最新和最小的抗體分子。1993年,在單峰駝以及雙峰的亞洲駝和南美駱駝的血清中發(fā)現(xiàn)一種天然缺失輕鏈的重鏈抗體(HCAb),克隆重鏈抗體的可變區(qū)得到只由一個重鏈可變區(qū)組成的單域抗體,稱為VHH抗體(variabledomainofheavychainolheavychainantibody),其晶體結(jié)構(gòu)呈橢圓形,直徑2.5rim,長4nm,是最小的功能性抗原結(jié)合片段,又被稱為納米抗體(Nanobody)。

    駱駝重鏈抗體可變區(qū)的納米抗體(VHH),其分子質(zhì)量為15KDa,遠遠小于Fab段(60KDa)和普通抗體(150KDa)。存在于羊駝體內(nèi)天然重鏈抗體的分子結(jié)構(gòu)為:鉸鏈區(qū)形成的鏈間二硫鍵連接兩條完全相同的重鏈,每條重鏈分子有一個獨特的重鏈可變區(qū)(VhH)、一個鉸鏈區(qū)和CH2、CH3兩個恒定區(qū)。在IgG的重鏈分子中,恒定區(qū)CH1是與輕鏈經(jīng)鏈間二硫鍵相連的部位,CH1在重鏈抗體的基因組中也存在,但在其mRNA形成過程中被剪切,形成沒有輕鏈和CH1區(qū)的駱駝重鏈抗體。

    駱駝重鏈抗體的VHH和人抗體重鏈的VH結(jié)構(gòu)非常相似,大概有75%的同源性,包含了三個高變區(qū)(CDRs)和其兩側(cè)的四個骨架區(qū)(FRs),由于輕鏈缺失,納米抗體僅有3個CDRs區(qū),雖然與普通抗體的6個CDRs區(qū)相比,納米抗體缺少3個CDRs區(qū),但其具備了相當特異的結(jié)合能力和親和力。因為納米抗體的CDR3含有16M8個氨基酸殘基,比人和鼠的VH分別有12和9個氨基酸殘基的CDR3長,這使得納米抗體識別罕見的、隱藏的抗原表位,結(jié)合蛋白質(zhì)、酶抗原的凹陷部位和活性位點成為可能,并且納米抗體的CDR3區(qū)域可形成一個大的暴露的凸環(huán),凸環(huán)中的一個半胱氨酸與CDR1或FR2的45位點的半胱氨酸形成二硫鍵,可使其生物結(jié)構(gòu)相對穩(wěn)定,從而大大降低納米抗體與抗原結(jié)合所需能量,可獲得高親和力的納米抗體。另外,在一般抗體VH的FR2中,V37,G44,L45和W47這4個氨基酸殘基參與VL的相互作用,而在重鏈抗體的VHH基因序列中,這4個氨基酸殘基分別突變?yōu)镕(Y)37,E44,R45,G47,由疏水性變成了親水性,這樣大大增加了納米抗體的溶解性。

    腫瘤的早期診斷和治療效果監(jiān)控一直是研究者關注的問題。在癌癥的早期診斷中,腫瘤標志物起重要作用,他們的存在和量變可以提示腫瘤的發(fā)生組織、細胞分化,可以早期發(fā)現(xiàn)和診斷腫瘤。目前,科學家已經(jīng)成功地分離出針對許多種腫瘤標志物的小分子抗體。MUC1蛋白主要存在于乳腺、胰腺、卵巢等上皮組織和器官中,是由mucl基因表達的一種高糖基化(糖化>50%)、高分子量(Mr>200×103)蛋白,在癌變上皮細胞表面高度異常表達。MUCl納米抗體可特異性地識別乳腺及卵巢腫瘤細胞,將標記I131的MUCl抗體注射入荷瘤小鼠體內(nèi),可靶向結(jié)合乳腺及卵巢腫瘤細胞,充分證明了納米抗體的腫瘤抗原靶標作用。

    為了在體內(nèi)快速而準確地檢測腫瘤所在位置,理想的顯影劑應具備良好的組織滲透性,高抗原親和力,非特異性噪聲背景低,未結(jié)合靶抗原的抗體能迅速清除,將放射損傷程度降到最低。以單域抗體作為靶向分子構(gòu)建的顯影劑穿透性好,親和力高,在數(shù)小時內(nèi)腫瘤組織的顯像效果明顯提高,在正常的組織中沒有發(fā)現(xiàn)顯影劑的存在。

    二、在研總數(shù)與企業(yè)構(gòu)成

    中投顧問《2017—2021年中國抗體藥物市場投資分析及前景預測報告》中數(shù)據(jù)指出,至2017年2月17日,我國共有82家研制單位正在CDE進行171個抗體藥物的注冊研究,較2016年同期增加企業(yè)11家,新增抗體32個。年度新增企業(yè)數(shù)屢創(chuàng)新高,2016年高達17家;加之以前進行過臨床注冊或已有產(chǎn)品獲批但現(xiàn)無注冊申報的6家企業(yè),國內(nèi)涉及抗體藥物研制的單位共計88家?,F(xiàn)有注冊申報的82家單位分布在17個省/直轄市,最多的為上海市,有20家,其次為江蘇省17家。

    三、創(chuàng)新程度與開發(fā)熱點

    在前述申報的171個產(chǎn)品中,以“1類新藥”申報的有48個,占比28%。然而許多產(chǎn)品雖然以1類新藥申報但國外已經(jīng)有了相同或相似產(chǎn)品上市,非真正意義上的“國內(nèi)外尚無產(chǎn)品上市”的1類新藥。因可獲得的產(chǎn)品確切信息有限,粗略估判國內(nèi)申報的產(chǎn)品中的85%可歸類為抗體類似藥或抗體仿創(chuàng)藥。其中僅搶仿7大熱門“重磅炸彈”抗體的申報數(shù)就高達91個,Bevacizumab、Adalimumab、Rituximab、Trastuzumab、Cetuximab、Etanercept、Infliximab的搶仿廠家數(shù)分別為23家、21家、15家、10家、9家、8家和5家,合計起來的總占比雖然有降低趨勢,但仍達到了注冊抗體的一半以上(91/171=53%),如果這些抗體類似藥都能夠順利進入市場,可以預見未來市場競爭態(tài)勢將會異常慘烈。

    四、結(jié)語

    綜上所述,本文對抗體藥物研發(fā)熱點進行了分析總結(jié)。抗體藥物是為了進一步提高人體所需的各項抵抗性能,以進一步保證人體的健康不會因諸多細菌因素而產(chǎn)生威脅,保證了人們的身體健康。有關醫(yī)藥需進一步對抗體藥物進行研究,以進一步保證人們的安全。

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