乳鐵蛋白聯(lián)合鋅制劑在尋常型痤瘡治療中的影響及意義

張勝逆 馮元沖 彭鑫宇 張濤

河北大學(xué)附屬醫(yī)院1皮膚科，3胃腸外科（河北保定071000）；2河北大學(xué)醫(yī)學(xué)部（河北保定071002）

尋常型痤瘡是青少年最常見的面部皮膚病，影響美觀，其發(fā)病機(jī)制尚不清楚［1-2］。盡管近年來分子生物學(xué)、基因組學(xué)的發(fā)展揭示了痤瘡的部分病因，表明其發(fā)病與遺傳、內(nèi)分泌、免疫、感染及精神因素有關(guān)，因痤瘡缺乏特效治療且發(fā)病率高而成為研究的熱點(diǎn)［3-4］。痤瘡的病理生理學(xué)發(fā)生主要與皮脂分泌過多、毛囊皮脂腺導(dǎo)管阻塞、細(xì)菌感染和炎癥反應(yīng)等諸多因素密切相關(guān)。其中以毛囊皮脂腺導(dǎo)管的異常角化和痤瘡丙酸桿菌等微生物定植感染最為重要［5］。

近期的研究［6］顯示，金屬微量元素與痤瘡的發(fā)病有密切的聯(lián)系，其中以鋅、鐵元素為典型代表。乳鐵蛋白（lactoferrin，LF）是乳汁中一種重要的非血紅素鐵結(jié)合糖蛋白，中性粒細(xì)胞顆粒中具有殺菌活性的單體糖蛋白［7］。LF及其蛋白降解產(chǎn)物-LF肽具有廣泛的生物學(xué)活性，包括廣譜抗菌作用、抗氧化及調(diào)節(jié)機(jī)體免疫反應(yīng)等作用［8］。MUELLER等［9］在其研究中發(fā)現(xiàn)，通過8周的口服LF，輕中度尋常痤瘡患者總病灶及炎癥病灶數(shù)均明顯下降，并且有良好的耐受性，未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。在HASSOUN等［10］近期的Meta分析中也證明了應(yīng)用LF后可以使輕中度痤瘡患者的皮損得到明顯改善，這些研究提示LF可能成為輕中度痤瘡的治療新手段。

鋅是人體必需的微量元素之一，缺鋅可導(dǎo)致組織內(nèi)維生素A不足，影響皮膚上皮細(xì)胞正常分化。同時(shí)，鋅元素還有助于增強(qiáng)機(jī)體免疫防御功能，抑制和殺滅局部病原微生物。鋅具有較強(qiáng)的重要的抗氧化和抗炎特性［11］。鋅元素能夠防治毛囊角化，促進(jìn)上皮組織提高修復(fù)能力，對痤瘡的治療能夠起到很好的促進(jìn)作用。在以往痤瘡治療中，已經(jīng)有學(xué)者將鋅制劑引入，對痤瘡的病損及數(shù)量有明顯改善作用［12］。因此，本研究將LF及鋅制劑聯(lián)合應(yīng)用，觀察應(yīng)用前后血清鋅、白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、白細(xì)胞介素-17（IL-17）水平的變化，應(yīng)用痤瘡整體嚴(yán)重度評分標(biāo)準(zhǔn)（evaluator globe severity score，EGSS）評分及整體有效率，評估LF聯(lián)合口服鋅制劑在輕中度痤瘡治療中的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集我院皮膚科2016年3月至2017年2月輕中度青春期痤瘡患者，年齡（16.5±1.68）歲。所有受試者的面部痤瘡程度符合輕度或中度診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：最近6個(gè)月使用過口服抗痤瘡產(chǎn)品；6個(gè)月內(nèi)應(yīng)用免疫抑制劑；肝炎；濕疹；銀屑病；對LF、鋅過敏者。根據(jù)診斷及排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共計(jì)入組患者126例，按照患者治療意愿分為觀察組和對照組，觀察組67例，對照組59例，研究期間因出現(xiàn)不能耐受或不良反應(yīng)觀察組7例、對照組6例退出研究。觀察組接受口服LF 3 g/d和甘草鋅顆粒（5 g/次，每日3次），外用夫西地酸乳膏3次/d。對照組外用夫西地酸乳膏治療（3次/d），療程為8周。觀察組、對照組在性別、年齡、病程及疾病嚴(yán)重程度方面均具有可比性（表1）。本研究通過我院的醫(yī)學(xué)倫理委員會審批，患者及家屬簽署知情同意書。

表1 兩組間臨床一般資料對比Tab.1 Comparison of clinical data in two groups ±s

表1 兩組間臨床一般資料對比Tab.1 Comparison of clinical data in two groups ±s

性別（例）組別觀察組對照組年齡（歲）16.3±1.52 16.6±1.34男 女42 38 25 21病程（月）5.4±0.32 5.5±0.27 EGSS評分（分）5.56±3.12 6.32±2.80

1.2 皮損評價(jià)臨床評估項(xiàng)目包括記錄全面部非炎癥性和炎癥性皮損數(shù)目、EGSS評分和安全性評估。非炎癥性皮損包括白頭粉刺、黑頭粉刺，炎癥性皮損包括丘疹（直徑≤0.5 cm）、丘疹（直徑＞0.5 cm）和膿皰性丘疹。療效判定標(biāo)準(zhǔn)分別于治療前后記錄患者炎性皮損（丘疹、膿皰、結(jié)節(jié)、囊腫）及非炎性皮損（粉刺）的總數(shù)，根據(jù)治療前后的皮損總數(shù)量計(jì)算皮損減退率。皮損減退率=（治療前總數(shù)量-治療后總數(shù)量）/治療前總數(shù)量×100%。痊愈：皮損減退率≥90%；顯效：60%≤皮損減退率＜90%；好轉(zhuǎn)：20%≤皮損減退率＜60%；無效：皮損減退率＜20%?？傆行?痊愈率+顯效率。分別于治療初始、治療后2、4及8周進(jìn)行比較。

1.3 血清鋅、IL-1β、IL-17水平檢測觀察組和對照組分別于治療后2、4及8周時(shí)采集靜脈血3 mL。室溫20～25℃放置90 min，2 000 r/min離心10 min分離血清?；鹧嬖游展庾V法測定人體血清中的鋅濃度。血清IL-1β、IL-17檢測方法為雙抗體夾心ELISA法，嚴(yán)格按照ELISA Development Kits試劑盒（R&D Systems）步驟操作。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法數(shù)據(jù)采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件包分析，組間均數(shù)的比較采用t檢驗(yàn)，組間比率比較采用卡方檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 觀察組及對照組血清鋅、IL-1β、IL-17水平比較治療前觀察組和對照組血清鋅濃度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。8周后觀察組患者血清鋅水平上升至（15.09±1.336）μmol/L，而對照組血清鋅水平為（9.98±1.26）μmol/L，與觀察組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療前觀察組血清IL-1β、IL-17與對照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療8周后觀察組血清IL-1β、IL-17水平分別為（1.327±0.032）pg/mL、（2.48± 0.06）pg/mL；對照組分別為（1.902±0.028）pg/mL、（3.62± 0.04）pg/mL，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

2.2 應(yīng)用不同治療方法前后皮損的比較觀察組在第4周時(shí)小丘疹（≤0.5 cm）、膿皰性丘疹和大丘疹（＞0.5 cm）數(shù)量與治療前相比明顯降低，在第4周和第8周時(shí)，3項(xiàng)炎癥性皮損數(shù)量均呈現(xiàn)下降趨勢，相比于治療前差異都有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對照組小丘疹數(shù)量在第2周和第4周降低較快，治療后各時(shí)間點(diǎn)與治療前相比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組間比較，在第8周時(shí)3種炎性皮損對照組顯著多于觀察組（表3）。

表2 治療前后觀察組及對照組血清鋅、IL-1β、IL-17水平的比較Tab.2 The comparison of serum zinc，IL-1β and IL-17 levels before and after treatment between 2 groups ±s

表2 治療前后觀察組及對照組血清鋅、IL-1β、IL-17水平的比較Tab.2 The comparison of serum zinc，IL-1β and IL-17 levels before and after treatment between 2 groups ±s

表3 應(yīng)用不同治療方法前后面部痤瘡典型皮損的變化Tab.3 Changes of typical skin lesions of facial acne before and after different treatment methods ±s

表3 應(yīng)用不同治療方法前后面部痤瘡典型皮損的變化Tab.3 Changes of typical skin lesions of facial acne before and after different treatment methods ±s

注：與對照組比較，*P＜0.05；與治療前比較，#P＜0.05

小丘疹 膿皰性丘疹 大丘疹治療前治療后4周治療后8周P值觀察組47.56±4.22 22.68±2.32*6.73±1.31*#0.004對照組46.32±1.82 34.56±4.85 13.29±1.67#0.087 t值1.58 2.39 2.72 P值0.254 0.016 0.008觀察組34.27±1.67 16.90±1.03*6.09±1.07*#0.005對照組34.47±1.45 21.56±2.17 13.29±1.78 0.034 t值1.37 2.45 2.43 P值0.175 0.011 0.007觀察組18.93±2.75 8.56±1.83*2.76±0.54*#0.023對照組17.39±2.25 12.17±3.17 9.43±2.03 0.043 t值1.31 2.67 3.22 P值0.267 0.023 0.006

2.3 EGSS評分觀察組和對照組的EGSS評分第4周起與治療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組間比較，評分表現(xiàn)出逐漸遞減的趨勢，與治療前比較，治療8周時(shí)EGSS評分明顯降低（表4）。

表4 應(yīng)用不同治療方法EGSS評分的改變Tab.4 The change of EGSS score with different treatment methods ±s

表4 應(yīng)用不同治療方法EGSS評分的改變Tab.4 The change of EGSS score with different treatment methods ±s

注：與對照組比較，*P＜0.05；與治療前比較，#P＜0.05

治療前治療后4周治療后8周P值觀察組5.56±3.12 3.68±1.46*1.73±1.23*#0.017對照組6.32±2.80 5.56±2.67 2.29±2.77 0.046 t值1.83 2.42 2.51 P值0.07 0.018 0.006

2.4 總體療效評價(jià)觀察組總有效率和痊愈率與對照組相比差異存在顯著性（表5）。

3 討論

在輕中度痤瘡的治療過程中，目前的常用藥物可能出現(xiàn)皮膚刺激性、光敏性、致畸和耐藥性的不良反應(yīng)，從而限制了部分藥物在青春期患者中的應(yīng)用，影響了治療效果［11］。因此，亟待推出和開發(fā)一種安全有效的治療手段。本研究將LF和鋅制劑進(jìn)行組合，觀察組與對照組相比，隨著血清中鋅水平的升高，皮損數(shù)量顯著下降，IL-1β、IL-17均出現(xiàn)明顯的下降，治療效果顯著，并且未出現(xiàn)明顯的副作用。由此筆者認(rèn)為，LF聯(lián)合鋅制劑治療青春期輕中度痤瘡有效且安全。

表5 觀察組及對照組總體療效比較表5 Comparison of the total curative effect between the trial group and the control group 例（%）

LF屬于轉(zhuǎn)鐵蛋白家族成員，為一種鐵結(jié)合糖蛋白，LF功能多樣，在調(diào)節(jié)免疫、抗氧化、殺菌方面都具有一定的功效［12］。LF最早被發(fā)現(xiàn)并廣泛研究的生物學(xué)功能是它的抑菌能力［13-14］，目前認(rèn)為痤瘡丙酸桿菌在痤瘡的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮了重要的作用，本研究中發(fā)現(xiàn)，觀察組在第4和8周時(shí)，各類痤瘡炎癥性皮損數(shù)量均呈現(xiàn)下降趨勢，與對照組相比，在第8周時(shí)3種炎性皮損觀察組顯著多于對照組。筆者認(rèn)為炎性皮損的減少趨勢與LF的攝入劑量和攝入時(shí)間呈現(xiàn)正相關(guān)，即表現(xiàn)出時(shí)間依賴性和劑量依賴性的特點(diǎn)。

鋅主要通過抗炎和抗雄激素作用抑制痤瘡［15］，有研究發(fā)現(xiàn)痤瘡患者血清鋅低于正常，IL-1β水平升高，且血清鋅的降低、IL-1β的升高可能與病損的嚴(yán)重程度有關(guān)，是其發(fā)病的重要因素之一［16］。本研究顯示在痤瘡患者中IL-1β、IL-17水平明顯升高，8周治療后，觀察組血清鋅水平得以顯著升高及IL-1β、IL-17水平已降到正常范圍，與對照組相比存在明顯的差異。本研究還發(fā)現(xiàn)觀察組中血清鋅水平上升后IL-1β、IL-17濃度相應(yīng)的出現(xiàn)一定程度的減低，IL-1β、IL-17水平與血清鋅水平升高具有負(fù)相關(guān)性。隨時(shí)間的延長，痤瘡患者的EGSS評分大幅度的降低，臨床癥狀得以改善。本研究顯示，在對照組中有效率為62.2%，觀察組有效率提高至83.3%，痊愈率高達(dá)45.0%，再次證明痤瘡皮損數(shù)量的減少和治療效果與LF和鋅的攝入是存在密切聯(lián)系的?；谝陨显蚬P者認(rèn)為LF聯(lián)合鋅制劑均可以明顯改善痤瘡的臨床癥狀，具備安全性和有效性的特點(diǎn)。

綜上，筆者認(rèn)為血清中鋅、IL-1β、IL-17濃度與痤瘡皮損的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。LF和口服補(bǔ)鋅聯(lián)合應(yīng)用可以極大程度地改善青春期痤瘡的臨床癥狀，治療效果確切，安全性高。然而，本研究中樣本數(shù)量較小，隨訪時(shí)間較短，對于不良反應(yīng)方面的研究有所欠缺，尚需進(jìn)一步研究及循證醫(yī)學(xué)證據(jù)以支持。

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