含多西環(huán)素、阿莫西林克拉維酸鉀四聯(lián)補(bǔ)救方案治療幽門螺桿菌初次根除失敗的臨床研究

劉瀏 黃鶴 賈柳萍 諶黃威 梁曉燕 倫偉健 羅夏朋

南方醫(yī)科大學(xué)附屬南海醫(yī)院消化內(nèi)科（廣東佛山528200）

第五次全國幽門螺桿菌（helicobacter pylori，Hp）感染處理共識報告推薦根除Hp的標(biāo)準(zhǔn)方案為質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitors，PPI）聯(lián)合鉍劑及兩種抗生素，但仍有一定的根除失敗率［1］?？股啬退幒突颊咭缽男圆钍荋p根除失敗的主要原因［2］。補(bǔ)救方案的選擇需根據(jù)當(dāng)?shù)氐腍p抗菌藥物耐藥率和個人藥物使用史權(quán)衡療效、藥物費(fèi)用、不良反應(yīng)和可獲得性，但目前可選擇的抗生素并不多。多西環(huán)素是一種半合成四環(huán)素，抗菌譜和四環(huán)素相似，但抗菌活性明顯增強(qiáng)［3］。克拉維酸對廣譜β內(nèi)酰胺酶有著較強(qiáng)的抑制作用，與阿莫西林結(jié)合后可明顯提高其抗菌活性［4］。因此，這二種抗生素理論上可成為根除Hp的理想選擇，尤其對于復(fù)治患者。本研究擬探討含多西環(huán)素和阿莫西林克拉維酸鉀四聯(lián)方案治療Hp初次根除失敗的有效性、安全性、依從性和成本-效益比，從而尋找理想的補(bǔ)救根除方案。

1 資料與方法

1.1 研究對象選擇2015年8月至2017年7月在南方醫(yī)科大學(xué)附屬南海醫(yī)院因上消化道癥狀行胃鏡檢查為消化性潰瘍、慢性非萎縮性胃炎并糜爛及慢性萎縮性胃炎Hp陽性而既往未曾根除者，予含鉍四聯(lián)方案包括標(biāo)準(zhǔn)劑量PPI（2次/d）+膠體酒石酸鉍（220 mg，2次/d）+ 阿莫西林（1 000 mg，2次/d）/克拉霉素（500 mg，2次/d）/甲硝唑（400 mg，3次/d）×14 d，療程結(jié)束4周后復(fù)查13C-尿素呼氣試驗(yàn)（UBT）結(jié)果仍為陽性者納入本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）對研究藥物過敏；（2）活動性上消化道出血；（3）近4周內(nèi)使用抑酸劑、鉍劑及相關(guān)抗生素；（4）心、肝腎功能異常；（5）有惡性腫瘤或胃切除史；（6）兒童、孕婦和哺乳期婦女。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批通過，所有入選者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 治療藥物雷貝拉唑（10 mg/粒，12.3元/粒，衛(wèi)材中國藥業(yè)），膠體酒石酸鉍（55 mg/粒，1.6元/粒，汕頭盈信藥業(yè)），多西環(huán)素（100 mg/粒，0.3元/粒，上海信誼制藥），阿莫西林克拉維酸鉀（228.5 mg/粒，1.2元/粒，魯南貝特制藥），阿莫西林（250 mg/粒，0.3元/粒，湖南科倫制藥），克拉霉素（500 mg/粒，5.2元/粒，江蘇恒瑞醫(yī)藥），左氧氟沙星（200 mg/粒，1.1元/粒，海口奇力制藥）。

1.2.2 治療方案運(yùn)用數(shù)字表法隨機(jī)分為A組、B組與對照組。A組予雷貝拉唑10 mg+膠體酒石酸鉍220 mg+多西環(huán)素100 mg+阿莫西林克拉維酸鉀914 mg，2次/d× 14 d，B組予雷貝拉唑10 mg+膠體酒石酸鉍220 mg+多西環(huán)素100 mg+阿莫西林克拉維酸鉀914 mg，2次/d×10 d，對照組予雷貝拉唑10 mg+膠體酒石酸鉍220 mg+左氧氟沙星200 mg+阿莫西林1 000 mg，2次/d×14 d。早、晚餐前30 min服用雷貝拉唑及膠體酒石酸鉍，早、晚餐后即服用抗生素。

1.2.3 Hp根除療效評價所有患者在治療結(jié)束4周及停用PPI至少2周后復(fù)查13C-UBT，陰性為根除成功，陽性為失敗，分別采用按意向治療（intention to treat analysis，ITT）和符合方案（per-protocol，PP）分析評價Hp根除率。

1.2.4 藥物不良反應(yīng)和依從性分析補(bǔ)救治療結(jié)束時和結(jié)束后4周隨訪，了解患者有無納差、口腔異味、惡心、嘔吐、腹瀉、便秘、皮疹等不良反應(yīng)。依從性通過患者（實(shí)際服用藥品劑量/應(yīng)服用藥品劑量）×100%計算，“≥80%”提示依從性好，“＜80%”提示依從性差，后者不計入PP分析［5］。

1.2.5 成本-效益分析采用成本-效益分析（costeffectiveness analysis，CEA）評價，C/E=Hp根除方案1個療程的總費(fèi)用/Hp根除率，C/E比值越小，代表單位效果所需的成本越低，說明該方案實(shí)施就越有益。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法使用SPSS 17.0軟件分析數(shù)據(jù)，計量資料采用t檢驗(yàn)，計數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，組間比較采用方差分析，所有計量資料均用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，P＜0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況共有512例Hp陽性患者納入最初研究，26例初治過程失訪，486例經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)含鉍四聯(lián)方案初治后復(fù)查13C-UBT，其中345例轉(zhuǎn)陰，141例仍為陽性，5例陽性者補(bǔ)救治療前失訪，最終納入的136例患者隨機(jī)分為A組（46例）、B組（45例）和對照組（45例）。3組患者的年齡、性別、疾病構(gòu)成比等一般資料均無明顯差異，見表1。

表1 3組患者的一般資料比較Tab.1 Comparison of general data in the three groups例

2.2 Hp根除率比較總計130例患者完成補(bǔ)救治療（A組43例、B組 44例、對照組43例），6例患者出現(xiàn)不良反應(yīng)難以耐受或失訪退出研究（A組3例，B組1例，對照組2例）。3組患者Hp根除率ITT和PP分析見表2。

2.3 不良反應(yīng)和依從性比較各組患者服藥后均出現(xiàn)一定程度的不良反應(yīng)包括納差、口腔異味、惡心、嘔吐、腹瀉、便秘、頭暈等，絕大多數(shù)可忍受，停藥后迅速消失，A組和對照組各有1例患者出現(xiàn)嚴(yán)重嘔吐及皮疹不能耐受而退出研究，3組患者的依從性均大于80%（表3）。

表2 3組患者根除療效比較Tab.2 Comparison of eradication efficacy in the three groups%（例）

表3 3組患者不良反應(yīng)發(fā)生率和依從性比較Tab.3 Comparison of adverse reactions and compliance in the three groups 例（%）

2.4 成本-效益分析比較3組中B組方案的C/E值明顯低于A組和對照組。見表4。

表4 3組成本-效益分析比較Tab.4 Comparison of cost effectiveness analysis in the three groups

3 討論

目前在我國Hp對阿莫西林、四環(huán)素和呋喃唑酮的耐藥率仍很低，應(yīng)用這些抗菌藥物根除Hp尚不需要顧慮是否耐藥，且這些藥物應(yīng)用后不易產(chǎn)生耐藥，因此治療失敗后仍可應(yīng)用［1］。但四環(huán)素和呋喃唑酮通常在臨床較難獲得，不良反應(yīng)相對較多［1］，且四環(huán)素需服藥3～4次/d，患者的耐受性和依從性難免下降，從而限制了其廣泛應(yīng)用［2］。

多西環(huán)素是一種半合成四環(huán)素，抗菌譜和四環(huán)素相似，但抗菌活性增加了4～8倍，且應(yīng)用方便（1-2次/d），毒副作用?。?］，潛在增加患者的耐受性和依從性。體外藥敏試驗(yàn)顯示Hp對其耐藥率低提示多西環(huán)素理論上可能成為根除Hp的理想藥物［6］，但目前臨床研究結(jié)果卻存在一定爭議。TAGHAVI等［7］應(yīng)用多西環(huán)素、阿莫西林克拉維酸三聯(lián)方案與阿莫西林、克拉霉素標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)方案根除Hp初治患者的成功率均不理想（68%vs.70%）。而BASU等［2］應(yīng)用含多西環(huán)素、左氧氟沙星及甲硝唑四聯(lián)方案對Hp初治患者的根除率為88.9%，明顯高于標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)組的73.3%，但該方案包含了3種抗生素。PAOLUZI等［8］聯(lián)合多西環(huán)素、左氧氟沙星、埃索美拉唑作為三線方案根除Hp的成功率低于50%，但該方案療程僅為1周。而CAMMAROTA等［9］在藥敏試驗(yàn)指導(dǎo)下應(yīng)用多西環(huán)素、阿莫西林四聯(lián)1周三線方案治療Hp的根除率高達(dá)92%。NIV［10］薈萃分析含多西環(huán)素方案根除Hp的臨床研究認(rèn)為，多西環(huán)素能有效根除Hp，尤其對于復(fù)治患者，含多西環(huán)素三聯(lián)、四聯(lián)及大劑量治療方案均應(yīng)考慮使用。

阿莫西林抗Hp作用強(qiáng)，不易產(chǎn)生耐藥，不良反應(yīng)發(fā)生率低，是不過敏者根除Hp的首選抗菌藥物［1］?？死S酸通過阻斷β-內(nèi)酰胺酶防止阿莫西林被水解，與其結(jié)合后能有效彌補(bǔ)耐藥的發(fā)生，具有更好的抗菌活性［4］。OJETTI等［11］研究發(fā)現(xiàn)含阿莫西林/克拉維酸三聯(lián)方案Hp的根除率明顯高于阿莫西林標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)方案（86.6%vs.66%），且不良反應(yīng)并未增加。CHEN等［12］的研究也支持阿莫西林克拉維酸代替阿莫西林用于Hp初治的根除。

目前，國內(nèi)外應(yīng)用含多西環(huán)素或阿莫西林克拉維酸根除Hp的研究較少，且多用于初治患者［7］，聯(lián)合這二種藥物作為Hp復(fù)治或三線方案的報道更為少見。本研究為評價含多西環(huán)素、阿莫西林克拉維酸鉀四聯(lián)補(bǔ)救方案根除Hp的療效，基于最新共識推薦［1］和本地區(qū)Hp抗菌藥物耐藥率［13］等因素選擇含阿莫西林、左氧氟沙星四聯(lián)方案作為對照組。結(jié)果顯示，14 d組ITT和PP分析根除率分別為71.74%、76.74%，雖未達(dá)到理想的80%以上，但考慮復(fù)治患者根除更為困難［14］，且明顯高于對照組的51.11%、53.49%（P＜0.05）；而10 d組ITT和PP分析根除率分別為71.11%、72.72%，與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），提示多西環(huán)素、阿莫西林克拉維酸鉀四聯(lián)14 d方案優(yōu)于阿莫西林、左氧氟沙星四聯(lián)方案。然而，3組中10 d組成本-效益比最低，依從性最高，其根除率只是略低于14 d組，但與對照組比較無統(tǒng)計學(xué)意義，分析可能與樣本量相對不足有關(guān)，下一步本研究組擬開展多中心研究，擴(kuò)大樣本量，以期得出更有說服力的結(jié)論。李兆滔等［13］分離52例廣東佛山地區(qū)Hp菌株行體外藥敏試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)左氧氟沙星的耐藥率為0%，但本研究對照組的根除率并不高，分析可能與Hp對喹諾酮耐藥率不斷上升的大趨勢有關(guān)［1，15］。本研究3組患者均出現(xiàn)一定程度的不良反應(yīng)如納差、口腔異味等，但絕大多數(shù)均可忍受，停藥后迅速消失，各組間不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異，且依從性均大于80%。因此，總體安全性、耐受性和依從性良好。

總之，含多西環(huán)素、阿莫西林克拉維酸鉀四聯(lián)14 d補(bǔ)救治療方案療效肯定，安全性和依從性良好，值得臨床推廣應(yīng)用。但本研究也存在單中心樣本量有限、方法沒有做到雙盲等不足，下一步仍需設(shè)計更為嚴(yán)密的多中心、隨機(jī)對照試驗(yàn)予證實(shí)。

［1］中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會幽門螺桿菌和消化性潰瘍學(xué)組，全國幽門螺桿菌研究協(xié)作組.第五次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告［J］.中華內(nèi)科雜志，2017，56（7）：532-545.

［2］BASU P P，RAYAPUDI K，PACANA T，et al.A randomized study comparing levofloxacin，omeprazole，nitazoxanide，and doxycycline versustriple therapy for the eradication of Helicobacter pylori［J］.Am J Gastroenterol，2011，106（11）：1970-1975.

［3］KIRCIK L H.Doxycycline and minocycline for the management of acne：a review of efficacy and safety with emphasis on clinical implications［J］.J Drugs Dermatol，2010，9（11）：1407-1411.

［4］DELGADO-VALVERDE M，VALIENTE-MENDEZ A，TORRES E，et al.MIC of amoxicillin/clavulanate according to CLSI and EUCAST：discrepancies and clinical impact in patients with bloodstream infections due to Enterobacteriaceae［J］.J Antimicrob Chemother，2017，72（5）：1478-1487.

［5］LIN C Y，YASERI M，PAKPOUR A H，et al.Can a multifaceted intervention including motivational interviewing improve medication adherence，quality of life，and mortality rates in older patients undergoing coronary artery bypass surgery？a multicenter，randomized controlled trial with 18-month follow-up［J］.Drugs Aging，2017，34（2）：143-156.

［6］朱振坤，汪金云，王巧燕，等.胃腸病患者幽門螺桿菌感染狀況及耐藥性分析［J］.中華高血壓雜志，2014，1 1（22）：83-84.

［7］TAGHAVI S A，JAFARI A，ESHRAGHIAN A.Efficacy of a new therapeutic regimen versus two routinely prescribed treatments for eradication of Helicobacter pylori：a randomized，double-blind study of doxycycline，co-amoxiclav，and omeprazole in Iranian patients［J］.Scand J Gastroenterol，1992，27（4）：281-284.

［8］PAOLUZI O A，DEL VECCHIO BLANCO G，VISCONTI E，et al.Low efficacy of levofloxacin-doxycycline-based third-line triple therapy for Helicobacter pylori eradication in Italy［J］.World J Gastroenterol，2015，21（21）：6698-6705.

［9］CAMMAROTA G，MARTINO A，PIROZZI G，et al.High efficacy of 1-week doxycycline and amoxicillin-based quadruple regimen in a culture-guided，third line treatment approach for Helicobacter pylori infection［J］.Aliment Pharmacol Ther，2004，19（7）：789-795.

［10］NIV Y.Doxycycline in eradication therapy of helicobacter pylori--a systematic review and meta-analysis［J］.Digestion，2016，93（2）：167-173.

［11］OJETTI V，MIGNECO A，ZOCCO M A，et al.Beta-lactamase inhibitor enhances Helicobacter pylori eradication rate［J］.J Intern Med，2004，255（1）：125-129.

［12］CHEN M C，LEI W Y，LIN J S，et al.Levofloxacin-amoxicillin/clavulanate-rabeprazole versus a standard seven-day triple therapy foreradication of Helicobacter pylori infection［J］.Biomed Res Int，2014，2014：158520.

［13］李兆滔，崔西玉，陳旻湖.廣東佛山地區(qū)幽門螺桿菌耐藥性調(diào)查研究［J］.中華消化雜志，2008，28（1）：46-47.

［14］彭衛(wèi)斌，容海鷹，沙衛(wèi)紅，等.不同添加時間、療程及劑量益生菌根除幽門螺桿菌的臨床療效［J］.實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2017，33（3）：395-398.

［15］MALFERTHEINER P，MEGRAUD F，O'MORAIN C A，et al.Management of helicobacter pylori infection-the maastricht v/florence consensus report［J］.Gut，2017，66（1）：6-30.