狼瘡性腎炎發(fā)病機制、生物標(biāo)志物及治療現(xiàn)狀研究進(jìn)展

董雅倩 盧憲媛 唐斕 劉孟華

南方醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院生物藥劑學(xué)（廣州 510515）

狼瘡性腎炎（lupus nephritis，LN）是系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）累及腎臟不同病理類型的免疫損傷。臨床表現(xiàn)多類似于腎病綜合征或慢性腎小球腎炎，可出現(xiàn)水腫、血尿、蛋白尿、高血壓、發(fā)熱、皮疹等癥狀，是SLE主要的并發(fā)癥和致死因素之一［1］?，F(xiàn)代藥理學(xué)將LN分為六類：Ⅰ型輕微系模型、Ⅱ型系膜增生型、Ⅲ型局灶增生型、Ⅳ型彌漫增生型、Ⅴ型膜型和Ⅵ型進(jìn)展硬化型，用于臨床診斷、治療和預(yù)后評價［2］。中醫(yī)認(rèn)為LN屬本虛標(biāo)實，腎精虧虛是其發(fā)生的內(nèi)在基礎(chǔ)，風(fēng)濕、濕熱、瘀血為標(biāo)，可誘發(fā)疾病活動［3］。盡管二者辨證分型不同，但隨著中醫(yī)證候與血清免疫學(xué)的深入聯(lián)合研究，中西醫(yī)對LN多靶點治療的觀點漸趨向一致。不斷出現(xiàn)的新的生物標(biāo)志物也使得臨床治療方案更加合理和多樣化。現(xiàn)本文將從發(fā)病機制、生物標(biāo)志物和治療現(xiàn)狀三方面進(jìn)展進(jìn)行闡述，以期為LN的臨床治療和有效藥物開發(fā)提供依據(jù)。

1 LN發(fā)病機制

1.1 免疫復(fù)合物（immune complex，IC）病變IC是由致病性自身抗體和相應(yīng)抗原結(jié)合形成，主要包括循環(huán)免疫復(fù)合物（circulating immune complexes，CIC）和原位免疫復(fù)合物。IC病變是被公認(rèn)的LN基本發(fā)病機制。SLE患者體內(nèi)細(xì)胞凋亡紊亂，自身耐受性喪失，且細(xì)胞清除系統(tǒng)功能障礙，導(dǎo)致體內(nèi)多種自身抗體與游離核小體蓄積，從而形成大量的IC且在腎臟沉積［4］。發(fā)病機制見圖1。

圖1 IC誘發(fā)LN發(fā)生機制Fig.1 The pathogenesis of lupus nephritis induced by immune complex

CIC沉積是LN發(fā)生的啟始環(huán)節(jié)，于外周結(jié)合形成，隨血液循環(huán)至腎臟并沉積于腎臟。IC沉積會激發(fā)補體級聯(lián)反應(yīng)，促進(jìn)腎小球系膜細(xì)胞的增殖活化，釋放多種炎癥因子，從而引發(fā)腎小球疾?。?］。另外，在基膜內(nèi)、血管壁、內(nèi)皮下等部位也有發(fā)現(xiàn)原位IC的沉積。有體外實驗發(fā)現(xiàn)LN患者腎小球基底膜（GBM）上Ⅳ型膠原的結(jié)構(gòu)和成分均發(fā)生了改變，不僅對DNA的親和力增強，且基底膜上暴露出新抗原，使自身抗體更易與之結(jié)合。由此可推測LN患者腎臟原位IC的形成首先是由GBM與DNA結(jié)合，然后吸附血液循環(huán)中的抗DNA抗體，從而在腎臟局部形成IC。IC在腎臟沉積，一方面由于IC在體內(nèi)大量生成；另一方面則是IC的清除障礙，即補體介導(dǎo)的免疫沉淀抑制作用和免疫黏附作用減弱。通常CIC能激活補體、固定C3b，形成CIC-C3b復(fù)合物，該復(fù)合物與紅細(xì)胞膜上CR1（即C3b受體）結(jié)合，并隨紅細(xì)胞循環(huán)至肝臟進(jìn)而被巨噬細(xì)胞吞噬［6］。LN患者在疾病活動期體內(nèi)補體水平相對下降或功能減退，紅細(xì)胞膜上受體相對減少，導(dǎo)致CIC的清除率顯著降低，加速其在腎臟的沉積，從而促進(jìn)LN的發(fā)生發(fā)展。

1.2 表觀遺傳異常表觀遺傳參與了包括LN在內(nèi)的多種自身免疫性疾病的發(fā)生，它通過調(diào)節(jié)機體免疫力和自身抗體的產(chǎn)生來發(fā)揮作用。DNA甲基化、miRNA的表達(dá)異常、組蛋白修飾等是表觀遺傳異常的主要方面，且這些改變可在細(xì)胞生長和增殖過程中穩(wěn)定傳遞。通常SLE患者的淋巴細(xì)胞基因處于低甲基化狀態(tài)，這種DNA低甲基化狀態(tài)和血清中的去甲基化DNA片段均可誘導(dǎo)機體產(chǎn)生抗DNA抗體，由此參與LN的發(fā)生［7］。miRNA是一類內(nèi)源性的非編碼RNA，可誘導(dǎo)mRNA降解或阻斷蛋白質(zhì)翻譯。miRNA的功能異?？墒勾罅康陌谢蚴д{(diào)，從而影響LN的病情發(fā)展。此外，乙?；M蛋白在LN發(fā)生中的作用似有爭議。DIEKER等［8］報道LN患者體內(nèi)的乙酰化組蛋白H4、H2A和H2B是自身抗體的攻擊目標(biāo)。而MISHRA等［9］則發(fā)現(xiàn)去乙?；敢种苿┛梢允蛊⒓?xì)胞內(nèi)的IL-6、IL-10、IL-12和IFN-γ減少，有助于改善狼瘡鼠的腎小球腎炎，即乙?；M蛋白對機體有保護(hù)作用。

1.3 其他此外，補體系統(tǒng)異常、性激素紊亂及環(huán)境作用也與LN發(fā)生發(fā)展有關(guān)。補體基因缺陷可引起補體成分缺失及功能紊亂，使得IC在腎臟大量沉積，增加LN的發(fā)病率［10］。雌激素能降低NK細(xì)胞活性，抑制T淋巴細(xì)胞功能，介導(dǎo)激活B淋巴細(xì)胞，使抗ds-DNA抗體的表達(dá)水平升高，進(jìn)一步損害腎臟，是LN重要發(fā)病因子［11］。環(huán)境因素對于具有遺傳易感性的SLE、LN患者也是較確定的誘因，包括紫外線、化學(xué)損傷和可疑刺激。臨床發(fā)現(xiàn)光敏人群暴露于紫外線后LN發(fā)病率可高達(dá)70%。鉛、苯、甲醛等化合物或其代謝物可激發(fā)免疫應(yīng)答或影響DNA修復(fù)，活化自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞，從而引發(fā)一系列炎癥反應(yīng)。此外，多種感染因子也可促進(jìn)淋巴細(xì)胞的活化，誘發(fā)LN［12］。

2 LN的相關(guān)標(biāo)志物

LN具有病理變化多樣、易復(fù)發(fā)等特點。腎臟受累情況嚴(yán)重影響SLE患者的預(yù)后，臨床迄今仍無法完全治愈這種自身免疫性疾?。?3］，因此盡早發(fā)現(xiàn)診斷該疾病，早期治療復(fù)發(fā)性LN，有利于改善LN患者臨床轉(zhuǎn)歸。目前臨床診斷LN活動性的金標(biāo)準(zhǔn)是腎穿刺活檢，但該方法具有創(chuàng)傷性，且不易重復(fù)檢測。臨床常用檢測項目仍是24 h尿蛋白定量、血清肌酐、尿蛋白/肌酐比、尿沉渣鏡檢、腎小球濾過率等，然而這些指標(biāo)的靈敏度和特異性受限，難以用于腎損傷早期診斷。很多學(xué)者試圖從無創(chuàng)性檢測方法中找出新的更加敏感和特異性的生物標(biāo)志物，有助于早期診斷，監(jiān)測LN疾病進(jìn)展［14］。

2.1 血液標(biāo)志物腎活檢因其創(chuàng)性難以重復(fù)進(jìn)行，血肌酐、尿蛋白等常規(guī)檢測指標(biāo)雖與腎損傷相關(guān)，但敏感性有限，在預(yù)測疾病，腎組織學(xué)變化和預(yù)后判斷上并沒有卓越的表現(xiàn)。近幾年人們一直在努力尋找新的生物標(biāo)志物，并取得了成效（表1）。

表1 LN的血液生物標(biāo)志物Tab.1 Blood biomarkers of lupus nephritis

2.2 尿液標(biāo)志物與血清相比，尿液標(biāo)本直接來自腎臟，獲取方便且能夠反復(fù)留取標(biāo)本進(jìn)行檢測，及時監(jiān)測腎臟的病理狀態(tài)，尿蛋白、尿沉渣等傳統(tǒng)檢測指標(biāo)已不能滿足臨床需要，因此許多研究者致力于尋找新的尿液標(biāo)志物（表2）來評估LN腎臟病變的活動性。

3 治療方法

LN是SLE累及腎臟的常見且嚴(yán)重并發(fā)癥之一，50%～80%的SLE患者會出現(xiàn)腎損傷的臨床表現(xiàn)，約20%的患者可在5年內(nèi)發(fā)展為終末期腎?。?6］。因此早發(fā)現(xiàn)、早診斷及控制LN活動是治療的關(guān)鍵。LN的治療包括藥物治療和非藥物治療，前者包括糖皮質(zhì)激素（GC）、抗瘧藥、免疫抑制劑、中藥治療和生物制劑，后者包括血漿置換、免疫吸附、干細(xì)胞移植、腎臟替代治療和移植。

3.1 藥物治療

3.1.1 GCGC是治療LN的常用藥物，小劑量可抑制細(xì)胞免疫，大劑量則干擾體液免疫，抑制炎癥因子和細(xì)胞因子釋放，從而緩解臨床癥狀［31］。常與免疫抑制劑聯(lián)合作用于不同部位，可提高療效，減少藥物負(fù)荷量，降低不良反應(yīng)［32］。其用藥方式可概括為“開始量足、緩慢減量、持續(xù)少量”［12］。

表2 LN的尿液相關(guān)標(biāo)志物Tab.2 Urinary biomarkers of lupus nephritis

3.1.2 抗瘧藥青蒿素和羥氯喹可調(diào)節(jié)免疫，抑制細(xì)胞增殖和活性因子的釋放，從而延緩腎病發(fā)展，降低死亡率和復(fù)發(fā)風(fēng)險［33］。研究發(fā)現(xiàn)羥氯喹可降低SLE患者腎病進(jìn)展的風(fēng)險，降低心血管損害，改善患者預(yù)后，且使用劑量也較?。?4］。目前抗瘧藥聯(lián)合其他免疫抑制劑已成為治療SLE、LN的重要方案。

3.1.3 免疫抑制劑環(huán)磷酰胺（CTX）屬于抗代謝藥，主要通過影響細(xì)胞中DNA的合成來調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡和抑制免疫，可阻斷淋巴細(xì)胞增殖和產(chǎn)生抗體［12］，與激素合用可保護(hù)腎臟，降低腎臟死亡率，作為治療LN，特別是危重型LN的最常應(yīng)用的一線藥物。叢鋼等［35］將單獨使用潑尼松治療的LN患者作為對照組，潑尼松聯(lián)合CTX治療的LN患者作為觀察組，二者進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)觀察組患者的治療有效率顯著優(yōu)于對照組。霉酚酸酯（MMF）是霉酚酸的衍生物，一方面通過干擾細(xì)胞黏附分子的糖基化，減少炎癥細(xì)胞滲出和在腎臟的浸潤。另一方面，抑制淋巴細(xì)胞增殖和抗體的合成［36］。另外對于青少年發(fā)病嚴(yán)重的LN，MMF治療有效并可作為維持性治療［37］。他克莫司是一種新型免疫抑制劑，通過阻斷細(xì)胞內(nèi)磷脂酶一鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶的活性來抑制T淋巴細(xì)胞的活化及相關(guān)炎性反應(yīng)［38］。與激素聯(lián)合治療，起效快，對腎臟遠(yuǎn)期預(yù)后更好，不良反應(yīng)相對較少。與MMF合用，可有效改善LN患者病情，提高療效［39］。來氟米特（LEF）是一種嘧啶合成抑制劑，通過阻斷嘧啶合成來抑制淋巴細(xì)胞增殖，從而減少抗體的分泌和產(chǎn)生［40］。LEF對增殖型LN效果良好，雖然與傳統(tǒng)CTX治療相比起效偏慢，但治療結(jié)束時療效無顯著差異，而且不良反應(yīng)輕微，安全性好［40］。因此LEF在LN中有了越來越多的臨床應(yīng)用。

3.1.4 中藥治療雷公藤總苷（tripterygium glycosides，TWM）是一種中藥免疫抑制劑，具有較強的抗炎和免疫抑制作用，可抑制IL-2產(chǎn)生，干擾淋巴細(xì)胞增殖及誘導(dǎo)其凋亡，常用于原發(fā)性及繼發(fā)性腎炎的治療。有研究［41］表明TWM用于維持治療LN，對腎功能無遠(yuǎn)期影響，白細(xì)胞減少發(fā)生率較低，但因其具有肝損害，常與其他藥物合用，達(dá)到減毒增效的作用。白芍總苷（total glucosides of paeony，TGP）具有抗炎、鎮(zhèn)痛、抗應(yīng)激和調(diào)節(jié)免疫功能，應(yīng)用范圍廣，不良反應(yīng)少，耐受性好［42］。DING等［43］發(fā)現(xiàn)將TGP用于MRL/lpr小鼠LN治療，可明顯修復(fù)腎組織病理損害，降低尿蛋白含量和血清抗dsDNA抗體、ANA水平。TGP和TWM聯(lián)合治療LN比單純使用TWM具有更好的臨床療效和安全性，降低不良反應(yīng)的發(fā)生率［44］。

3.1.5 生物制劑利妥昔單抗（RTX）是一種抗CD20單克隆抗體，可特異性與B細(xì)胞表面CD20抗原結(jié)合，誘導(dǎo)B淋巴細(xì)胞的溶解及外周循環(huán)B細(xì)胞的快速清除，在小兒LN患者中常和MMF合用于誘導(dǎo)和維持治療［45］。依帕珠單抗（EMAB）是一種抗CD22單克隆抗體，主要抑制B細(xì)胞與單核細(xì)胞、B細(xì)胞與T細(xì)胞、B細(xì)胞之間的特異性反應(yīng)，誘導(dǎo)B細(xì)胞凋亡［12］。與RTX不同的是，EMAB對B細(xì)胞沒有補體依賴的細(xì)胞毒效應(yīng)（CDC）或直接的凋亡效應(yīng)［46］。阿貝莫司（Abetimus）可特異性結(jié)合B淋巴細(xì)胞表面的抗ds-DNA抗體受體，不僅可使B細(xì)胞壞死或抑制其活性，降低B細(xì)胞數(shù)量，還抑制抗ds-DNA抗體的生成，減少IC的生成和沉積，減輕對腎臟的損害。研究［47］發(fā)現(xiàn)，給予LN患者阿貝莫司鈉治療，不僅可顯著控制病情的進(jìn)展，也能延長每次CTX沖擊的間隔時間，降低毒副反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險，同時可提高血清補體C3的表達(dá)水平，降低腎臟病變活動度。因此，該藥可能代替?zhèn)鹘y(tǒng)免疫抑制藥或減少其用量，從而降低短期及長期的不良反應(yīng)。

3.2 非藥物治療

3.2.1 血漿置換通過血漿雙膜過濾法和冷卻過濾法，血漿內(nèi)異常增高的自身抗體、IC及炎性介質(zhì)可被特異性地快速清除，有利于病情緩解。合并血小板減少性紫癜或血栓性微血管病的SLE患者可進(jìn)行血漿置換療法［48］。

3.2.2 免疫吸附（immunoadsorption，IA）通過血液凈化的方式，選擇性地除去血液循環(huán)中的致病性抗體、免疫球蛋白等，調(diào)節(jié)免疫功能，控制LN的發(fā)展。相關(guān)Meta分析顯示［49］：在激素和CTX治療的基礎(chǔ)上，應(yīng)用IA治療LN具有療效明顯、耐受性好、不良反應(yīng)少等特點，但安全性有待研究。且IA不能阻斷IC形成，需聯(lián)合激素及免疫抑制劑等共同治療，故不作為一線治療方法［50］。

3.2.3 干細(xì)胞移植間充質(zhì)干細(xì)胞參與免疫調(diào)節(jié)及組織修復(fù)，可改善腎功［51］。聯(lián)合MMF可在短期內(nèi)快速降低尿蛋白，明顯改善病情，降低復(fù)發(fā)率。因此，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植也是一種有效的治療方式。

3.2.4 腎臟替代治療和腎移植腎功能衰竭或腎功能下降迅速的患者可采用血液透析或腹膜透析檢測血液中致病性抗體、蛋白等物質(zhì)，從而延緩疾病。而腎臟移植適用于LN導(dǎo)致的晚期腎病患者，不僅可延緩患者生命，而且LN極少復(fù)發(fā)，但存在異體排斥免疫反應(yīng)的風(fēng)險［52］。

4 結(jié)語

LN的病理機制復(fù)雜，往往是多致病因素、多機制參與，因此藥物聯(lián)用，多靶點治療成為臨床常用方案。盡管近年來在LN發(fā)病機制及診斷治療方面都取得重大進(jìn)展，然而將新的生物標(biāo)志物及治療手段應(yīng)用于臨床仍任重道遠(yuǎn)，其療效和安全性不盡如人意。隨著社會和科技的發(fā)展，我們將發(fā)現(xiàn)更多的標(biāo)志物，完善作用機制。針對不同的發(fā)病機制設(shè)計治療方案，實現(xiàn)個體化治療，將成為以后的研究方向。

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