洛鉑用于結(jié)直腸癌術(shù)中腹腔灌洗化療的近期療效分析

蘇昊 周海濤 王錫山 關(guān)旭 趙志勛 周志祥 劉騫 王鵬 王雪瑋包滿都拉 張育榮 馬運賓 周金濤 陳懷堽 劉明 史薪祥 梁建偉裴煒 劉正 姜爭 鄭朝旭

結(jié)直腸癌已經(jīng)成為我國男性第五位、女性第四位高發(fā)性惡性腫瘤，位居我國惡性腫瘤死因的第五位［1］。盡管在過去的20多年結(jié)直腸癌的診斷和治療方面取得了巨大進步，但腫瘤轉(zhuǎn)移仍然是治療失敗的主要原因［2］。肝臟、肺、腹膜是結(jié)直腸癌患者術(shù)后最容易發(fā)生轉(zhuǎn)移的部位，其中7～15%的患者初始手術(shù)時便已發(fā)現(xiàn)存在腹腔種植轉(zhuǎn)移［3-4］，另有4～19%的患者在根治手術(shù)后出現(xiàn)腹膜種植轉(zhuǎn)移［3］。研究發(fā)現(xiàn)，右半結(jié)腸癌、腫瘤浸潤腸腔超過1/2周、組織類型分化差、腫瘤浸潤漿膜或漿膜外、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、術(shù)前CEA≥10 ng/mL均為術(shù)后發(fā)生腹腔種植轉(zhuǎn)移的高危因素［5-6］。

腹腔化療作為治療和預(yù)防結(jié)直腸腹腔種植轉(zhuǎn)移的重要方法，越來越受到國內(nèi)外臨床學(xué)者的重視［7-8］。洛鉑是第三代鉑類抗腫瘤新藥，與傳統(tǒng)的鉑類藥物相比，具有相同的抑制結(jié)直腸癌細胞轉(zhuǎn)移的療效［9］，但胃腸道反應(yīng)及骨髓抑制作用較輕，毒副作用低，僅可能對血小板有一定的抑制作用，目前已應(yīng)用于晚期結(jié)直腸癌的治療［10-12］。但關(guān)于洛鉑用于結(jié)直腸癌腹腔化療的研究較少，本研究意欲探索洛鉑用于結(jié)直腸癌術(shù)中腹腔灌洗化療以預(yù)防術(shù)后腫瘤腹腔種植的安全性和可行性，現(xiàn)報道如下。

資料與方法

一、研究設(shè)計

選取中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院結(jié)直腸外科于2016年11月1日至2017年11月1日行結(jié)直腸癌根治手術(shù)患者，采用隨機數(shù)余數(shù)分組法前瞻性隨機分為洛鉑腹腔灌洗化療組（研究組）和無腹腔化療組（對照組）。所有入組患者均取得知情同意并簽署知情同意書。研究通過中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院倫理委員會批準（審批號：16-147/122），并遵守赫爾辛基宣言及藥物臨床試驗管理規(guī)范指南（GCP）實施。

入組標準：①病理診斷為結(jié)直腸腺癌；②年齡18～70歲；③經(jīng)胸腹盆CT排除肝臟、肺、腹膜及其余臟器的遠處轉(zhuǎn)移；④腫瘤浸潤腸腔超過1/2周；⑤臨床分期T4或N＋；⑥結(jié)腸鏡示腫瘤下緣距肛緣≥10 cm。

排除標準：①結(jié)直腸多原發(fā)癌；②術(shù)前新輔助放療或化療；③貧血、白細胞減少癥、血小板減少癥或低蛋白血癥；④未規(guī)律控制的糖尿??；⑤曾患免疫系統(tǒng)疾病、結(jié)締組織病或血液系統(tǒng)疾??；⑥既往患惡性腫瘤；⑦肝腎功能異常。

二、研究方法

患者隨機分組后，行常規(guī)腹腔鏡手術(shù)或傳統(tǒng)開放手術(shù)治療。腫瘤切除、腸道吻合后，以1 000 ml蒸餾水沖洗腹盆腔，吸盡沖洗液，于術(shù)區(qū)留置引流管。對照組按常規(guī)手術(shù)流程，逐層關(guān)閉腹部切口或腹腔鏡穿刺孔，結(jié)束手術(shù)；研究組關(guān)閉腹部切口或腹腔鏡穿刺孔后，將溶解60 mg洛鉑（海南長安國際制藥有限公司）的500 ml 5%葡萄糖水（糖尿病人使用蒸餾水）經(jīng)引流管注入腹盆腔，夾閉引流管，并于手術(shù)結(jié)束6 h后打開，將灌洗液引出。

兩組患者均于術(shù)后第1 d開始進流食?；謴?fù)排氣排便，同時未出現(xiàn)吻合口漏可進半流食，并拔除腹腔引流管。術(shù)后第1 d、第3 d、第5 d監(jiān)測白細胞及血小板水平，術(shù)后第1 d、第5 d監(jiān)測肝腎功能狀態(tài)。術(shù)后2 w監(jiān)測血小板水平。術(shù)后觀察腸道排氣、排便時間、拔管時間、住院時間以及有無出血、吻合口漏、肺部感染、腸梗阻、腹盆腔膿腫、切口愈合不良等并發(fā)癥。術(shù)后根據(jù)病理情況制定后續(xù)輔助治療方案。

三、統(tǒng)計學(xué)分析

全組患者臨床資料采用SPSS 22.0軟件對數(shù)據(jù)進行分析，計量資料用平均數(shù)±標準差（±s）表述，采用t檢驗；計數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異具有顯著統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、一般資料

共入組患者160例，其中洛鉑腹腔灌洗化療患者（研究組）80例，未行術(shù)中化療患者（對照組）80例。隨訪截止至2018年1月1日，無失訪病例。從患者的性別、平均年齡、初診臨床分期等基礎(chǔ)因素分析，各組變量間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。見表1。

表1 患者的一般資料情況

二、手術(shù)情況及術(shù)后病理分期

所有患者均行手術(shù)切除腫瘤并行Ⅰ期腸道吻合，無術(shù)中行預(yù)防性小腸或結(jié)腸造口病例，無單純探查手術(shù)或單純造口手術(shù)病例。研究組有9例患者，對照組有8例患者行開腹手術(shù)，兩組之間差異無明顯統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.066，P=0.798），其中研究組中有3例患者，對照組中有2例患者行腹腔鏡手術(shù)時因腹腔粘連嚴重或結(jié)腸腫瘤侵犯側(cè)腹壁等原因中轉(zhuǎn)開腹。研究組中1例患者探查見肝臟轉(zhuǎn)移瘤，1例患者發(fā)現(xiàn)腹膜種植轉(zhuǎn)移，對照組中3例患者探查見肝臟轉(zhuǎn)移瘤，該5名患者術(shù)前胸腹盆CT均未發(fā)現(xiàn)肝臟及腹膜轉(zhuǎn)移，故未做退組處理。兩組在手術(shù)時間、術(shù)中出血量以及術(shù)后病理分期等方面差異均無明顯統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。見表2。

三、腸道功能恢復(fù)及術(shù)后并發(fā)癥情況

兩組患者術(shù)后恢復(fù)排氣時間分別為3.2±0.7 d和 3.3±0.8 d（t=-0.860，P=0.392），排便時間分別為5.3±1.0 d和5.5±0.9 d（t=-1.095，P=0.524），兩組之間差異無顯著統(tǒng)計學(xué)意義。術(shù)后總并發(fā)癥發(fā)生率分別為11.2%和12.5%，兩組之間差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義（t=0.060，P=0.807）。研究組有1例直乙交界癌患者術(shù)后第2 d活動后自引流管出現(xiàn)約400 ml暗紅色血液，對照組有1例上段直腸癌患者術(shù)后第1 d自肛門排出暗紅色凝血塊約500 ml，此兩名患者均予藥物治療及輸血后順利出院。研究組有1例乙狀結(jié)腸癌患者、1例直腸癌患者和對照組的2例直腸癌患者術(shù)后出現(xiàn)吻合口漏，再次行橫結(jié)腸造口術(shù)，術(shù)后均順利出院。余并發(fā)癥均經(jīng)相應(yīng)治療后痊愈，見表3。

四、化療副反應(yīng)及血液、肝腎毒性

兩組患者術(shù)后第1 d、第3 d、第5 d白細胞及血小板數(shù)量之間均差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），術(shù)后2 w時血小板數(shù)量之間差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義（t=0.168，P=0.867）。術(shù)后出現(xiàn)肝腎功能異常、消化道反應(yīng)患者數(shù)量之間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。研究組有1例患者術(shù)后第1 d出現(xiàn)軀體及四肢的藥物性皮疹，服用鹽酸西替利嗪治療后緩解，見表4。

表2 患者的手術(shù)情況及病理分期

討 論

結(jié)直腸癌根治術(shù)后腹腔種植轉(zhuǎn)移是治療失敗的一個重要原因［13］。目前認為，導(dǎo)致結(jié)直腸癌根治手術(shù)后腹腔復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的因素主要包括：（1）患者在實施手術(shù)前，腹腔內(nèi)就已經(jīng)存在游離的癌細胞種植轉(zhuǎn)移；（2）實施手術(shù)治療過程中，引發(fā)腫瘤表面的癌細胞脫落種植轉(zhuǎn)移；（3）術(shù)中轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)破裂或淋巴管癌栓破裂、血管癌栓破裂形成腹腔游離癌細胞；（4）手術(shù)導(dǎo)致腹膜出現(xiàn)損傷，患者自身抵抗能力下降，使得癌細胞種植和生長的速度更快［14-15］。

術(shù)后早期進行腹腔化療聯(lián)合靜脈化療是目前預(yù)防結(jié)直腸癌術(shù)后腹腔種植轉(zhuǎn)移的主要方法。早期進行腹腔化療有很多優(yōu)點［16］：（1）腹腔內(nèi)尚未形成粘連，藥物可以有效到達腹腔內(nèi)各個間隙，與游離癌細胞充分接觸，且術(shù)后初期，患者體內(nèi)癌細胞負荷小，化療藥物可達到較好療效；（2）腹膜為半透膜，細胞毒類藥物分子量較大，通過“腹膜——血漿屏障”的速率較慢，腹腔內(nèi)的藥物濃度較血藥濃度高，且維持時間長；（3）化療藥物經(jīng)毛細血管和淋巴管吸收后，經(jīng)門靜脈進入肝臟，可以殺傷轉(zhuǎn)移致肝臟的癌細胞，同時由于肝臟的首次效應(yīng)，僅一小部分藥物進入體循環(huán)，從而全身不良反應(yīng)較輕。因此，腹腔化療是一種高選擇的區(qū)域化療，藥物的全身不良反應(yīng)輕，局部作用效果持久，推薦在術(shù)后早期進行腹腔化療以預(yù)防種植轉(zhuǎn)移［17-18］。

表3 患者的腸道功能恢復(fù)及術(shù)后并發(fā)癥情況

表4 患者的化療副反應(yīng)及血液、肝腎毒性情況

洛鉑是新一代鉑類抗腫瘤藥物，對結(jié)直腸腫瘤細胞具有與奧沙利鉑同樣的抑制轉(zhuǎn)移作用［9］，但除僅對血小板有一定抑制作用外，胃腸道反應(yīng)、神經(jīng)毒性以及對白細胞的抑制均較輕微，因此從理論上講更加適合于術(shù)中腹腔化療使用。既往有研究將洛鉑應(yīng)用于婦科腫瘤的腹腔化療［19］，但用于結(jié)直腸癌術(shù)中腹腔化療的研究較少。曾有研究于術(shù)中將40 mg洛鉑溶解于20 ml 5%的葡萄糖水噴灑于瘤床，結(jié)果發(fā)現(xiàn)洛鉑并未對結(jié)直腸癌患者術(shù)后的切口愈合、腹腔感染以及術(shù)后粘連性腸梗阻產(chǎn)生影響［20］，但該研究中 ，溶解洛鉑的溶劑較少，可能無法充分到達腹腔內(nèi)的所有間隙，同時該研究亦沒有觀察術(shù)中腹腔化療對術(shù)后吻合口漏、腹腔及腸腔出血等重要術(shù)后并發(fā)癥的影響。

在正常人體腹腔中，存在少量液體對腸道蠕動起著潤滑作用，其量一般不超過200 ml。本研究中，采用500 ml葡萄糖水作為溶劑將洛鉑注入盆腹腔，因此可以溶解洛鉑充分到達盆腹腔的所有間隙。在手術(shù)中，于腹腔鏡的監(jiān)視下可見，平臥位時經(jīng)引流管注入500 ml洛鉑溶液后，可以觀察到盆腔、雙側(cè)膈下、雙側(cè)結(jié)腸旁溝及小腸系膜間隙中均可見洛鉑溶液。體外研究表明，在120 mg/L的濃度下，洛鉑對結(jié)直腸癌侵襲和遷移能力的抑制率達到（91.67±2.57）%［16］，因此課題組將60 mg洛鉑溶解于500 ml的溶劑中，以期獲得對腹腔內(nèi)可能存在的結(jié)直腸癌細胞產(chǎn)生較強的抑制作用，而60 mg/患者的劑量也遠低于成人靜脈使用時推薦的50 mg/m2體表面積的劑量，因此應(yīng)該不會對患者產(chǎn)生明顯的毒副反應(yīng)。

是否增加術(shù)后并發(fā)癥并減緩術(shù)后腸道功能恢復(fù)是影響術(shù)中腹腔化療應(yīng)用的主要因素。本研究顯示，采用60 mg洛鉑的術(shù)中腹腔灌洗化療并未增加術(shù)后吻合口漏、粘連性腸梗阻及術(shù)后出血等嚴重并發(fā)癥的發(fā)生，而在關(guān)閉腹部切口及穿刺孔后經(jīng)引流管向盆腹腔注入化療藥物，避免了藥物接觸腹部切口，因此也不增加切口感染、切口裂開及愈合延遲等并發(fā)癥。由于化療藥物通過“腹膜——血漿”屏障過程緩慢，因此在術(shù)后6 h內(nèi)進入體循環(huán)中的洛鉑劑量較低，從而對血液系統(tǒng)及全身的毒副反應(yīng)較輕微。在靜脈使用時，洛鉑最主要的不良反應(yīng)是血小板減少，并通常在注射藥物后2 w開始。而在本研究中，兩組患者在術(shù)后白細胞、血小板水平及對肝、腎功能影響方面均無差異，在術(shù)后2 w時，研究組患者無一例出現(xiàn)血小板減少，并且血小板數(shù)量與對照組無差異。在腸道功能恢復(fù)方面，兩組患者的恢復(fù)排氣、排便時間均相同，術(shù)后住院時間亦無差異。因此，本研究結(jié)果顯示，洛鉑術(shù)中腹腔灌洗化療并不增加術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生，亦不影響腸道功能的正?；謴?fù)，同時也沒有明顯的化療藥物的毒副反應(yīng)，具有良好的安全性和可行性。

綜上所述，洛鉑用于結(jié)直腸癌術(shù)中腹腔灌洗化療安全可行，并且從理論上講可能對術(shù)后腹腔種植轉(zhuǎn)移存在一定的抑制作用。但本研究樣本數(shù)較少，且隨訪時間較短，因此還需進一步開展前瞻性、多中心、大樣本的隨機對照臨床研究來明確術(shù)中洛鉑腹腔灌洗化療在結(jié)直腸癌治療中的作用。

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