糖皮質(zhì)激素聯(lián)合脾氨肽治療兒童過(guò)敏性鼻炎-哮喘綜合征的研究*

田艷勛，郝現(xiàn)偉，劉麗敏，張 麗，王云茹，劉欣躍

(1.河北省邢臺(tái)市人民醫(yī)院耳鼻喉科 054000；2.河北省邢臺(tái)市第三醫(yī)院兒科 054000)

過(guò)敏性鼻炎(AR)與支氣管哮喘(BA)均為兒科常見(jiàn)的呼吸道變態(tài)反應(yīng)性疾病，兩者在病因?qū)W、病理學(xué)變化及發(fā)病機(jī)制等方面均具高度的相似性，當(dāng)前臨床主張聯(lián)合治療與管理[1]。國(guó)際相關(guān)權(quán)威醫(yī)學(xué)組織將其合并繼而提出了過(guò)敏性鼻炎-哮喘綜合征(CARAS)這一新的醫(yī)學(xué)診斷術(shù)語(yǔ)[2]。近年來(lái)隨生活方式的改變及環(huán)境惡化程度的加劇，CARAS在兒童的發(fā)病率逐年升高，已成為廣泛關(guān)注的全球性疾病，嚴(yán)重影響其學(xué)習(xí)與生活質(zhì)量。血清免疫球蛋白E(IgE)是參與變態(tài)反應(yīng)的重要抗體之一，其水平與變態(tài)反應(yīng)性疾病的嚴(yán)重程度及呼吸道高反應(yīng)性密切相關(guān)。嗜酸性粒細(xì)胞(EOS)在BA的進(jìn)展中發(fā)揮重要作用。大量研究證實(shí)，控制血清IgE及EOS水平有利于CARAS的防治[3-4]。糖皮質(zhì)激素是目前臨床治療CARAS的一線藥物，其他常用藥物主要還包括白三烯受體拮抗劑與抗組胺藥物等，雖然可使臨床癥狀獲得快速控制，但仍難以從根本上阻斷變應(yīng)性疾病的自然進(jìn)程[5]。免疫調(diào)節(jié)失衡在變應(yīng)性疾病發(fā)病機(jī)制中的作用已被確認(rèn)，故調(diào)節(jié)機(jī)體免疫應(yīng)答在防治應(yīng)變性疾病方面顯得極其重要性。脾氨肽是從新鮮動(dòng)物脾臟提取的一種肽和核苷酸類復(fù)合制劑，具有免疫調(diào)節(jié)作用?，F(xiàn)探討糖皮質(zhì)激素聯(lián)合應(yīng)用脾氨肽治療CARAS患兒的療效，以及對(duì)血清IgE與EOS水平的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2014年1月至2016年2月邢臺(tái)市第三醫(yī)院小兒內(nèi)科接受治療的140例CARAS患兒，均符合世界衛(wèi)生組織(WHO)《變應(yīng)性鼻炎及其對(duì)哮喘的影響(ARIA)指南(2012年)》關(guān)于AR的診斷標(biāo)準(zhǔn)，以及《全球哮喘防治創(chuàng)議(GINA)(2014年)》BA的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6-7]。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)。(2)年齡小于或等于14歲。(3)家長(zhǎng)知情同意并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并有其他自身免疫性疾病。(2)合并嚴(yán)重心、肝、肺、腎等臟器功能不全。(3)3個(gè)月內(nèi)接受糖皮質(zhì)激素及其他免疫調(diào)節(jié)劑治療。(4)處于重度BA或BA急性發(fā)作期。按隨機(jī)數(shù)字表法將該140例患兒分為觀察組與對(duì)照組，各70例。觀察組男38例，女32例；年齡3～14歲，平均年齡(7.9±3.3)歲；病程6～59個(gè)月，平均病程(25.8±7.9)個(gè)月。對(duì)照組男34例，女36例；年齡3～14歲，平均年齡(8.1±3.6)歲；病程7～61個(gè)月，平均病程(26.5±8.4)個(gè)月。2組患兒的性別、年齡等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法 對(duì)照組患兒采用布地奈德氣霧劑(上海上藥信誼藥廠有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)H20010552)霧化吸入，200微克/次，2次/天。觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用脾氨肽口服凍干粉(浙江豐安生物制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)H10970214)，2毫克/次，1次/天，于每晚睡前采用10 mL涼開(kāi)水溶解后口服。2組患兒均連續(xù)接受以上治療3個(gè)月。

1.3效果評(píng)價(jià)

1.3.1AR與BA癥狀計(jì)分標(biāo)準(zhǔn) 見(jiàn)表1、2。

1.3.2療效標(biāo)準(zhǔn) 本研究將AR與BA癥狀計(jì)分進(jìn)行合并，療效指數(shù)=(治療前總分-治療后總分)/治療前總分×100%。根據(jù)療效指數(shù)進(jìn)行療效等級(jí)劃分。(1)顯效：療效指數(shù)大于或等于66%。(2)有效：26%～65%。(3)無(wú)效：療效指數(shù)小于或等于25%。總有效率=(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.3.3血清IgE及EOS水平檢測(cè) 常規(guī)靜脈取血2份，2毫升/份，分別用于血清IgE及EOS水平檢測(cè)。IgE檢測(cè)方法：肝素抗凝，室溫20～24 ℃靜置30～60 min，3 000 r/min離心10 min，將血清轉(zhuǎn)管同法再離心處理1次，將最終獲取的血清置―20 ℃冰箱保存待檢，血清IgE采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測(cè)。EOS計(jì)數(shù)使用Beckman Coulter GEN.S全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀進(jìn)行檢測(cè)。均嚴(yán)格按照儀器與試劑說(shuō)明書操作。

表1 AR癥狀計(jì)分標(biāo)準(zhǔn)

表2 BA癥狀計(jì)分標(biāo)準(zhǔn)

2 結(jié) 果

2.12組患兒治療前后AR與BA癥狀計(jì)分結(jié)果比較 治療前，2組患兒AR與BA癥狀計(jì)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后2組患兒的2項(xiàng)計(jì)分均比治療前明顯降低(P<0.05，P<0.01)，且觀察組降低程度比對(duì)照組更顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表3。

2.22組患兒臨床療效結(jié)果比較 觀察組與對(duì)照組的總有效率分別為91.43%與72.86%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=―2.548,P=0.011)。見(jiàn)表4。

表3 2組患兒治療前后AR與BA癥狀計(jì)分結(jié)果比較分)

2.32組患兒治療前后血清IgE及EOS水平檢測(cè)結(jié)果比較 治療前，2組患兒,血清IgE及EOS水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后均明顯低于治療前(P<0.05，P<0.01)，觀察組降低程度比對(duì)照組更顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表5。

表4 2組患兒臨床療效結(jié)果比較[n(%)]

表5 2組患兒治療前后血清IgE及EOS水平檢測(cè)結(jié)果比較

3 討 論

過(guò)敏性疾病是當(dāng)前全球18歲以下兒童的第三大疾病，近期發(fā)布的中國(guó)城市嬰幼兒過(guò)敏性疾病的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，其發(fā)病率呈逐年增高趨勢(shì)，近20年中增幅約為3倍，過(guò)敏性疾病已經(jīng)成為影響我國(guó)嬰幼兒健康的主要疾病之一[8]。CARAS是當(dāng)前兒童頗為高發(fā)的過(guò)敏性疾病之一。有研究發(fā)現(xiàn)，AR患者BA的發(fā)病率為30%～40%；BA患者AR發(fā)病率為70%～80%；合并AR的BA患病率是未合并AR的4～20倍，而正常人群BA發(fā)生率約為2%～5%[9]。年齡越小，BA與AR的相關(guān)性就越高[10]。病理學(xué)說(shuō)認(rèn)為，AR與BA是同一疾病不同部位(上、下呼吸道)的表現(xiàn)，將兩者合并為CARAS，遵循“同一氣道，同一疾病”的理念實(shí)施聯(lián)合治療已得到廣泛認(rèn)同[11]。

布地奈德不僅是當(dāng)前公認(rèn)的強(qiáng)效氣道局部抗炎藥，而且也是美國(guó)藥品和食品監(jiān)督局(FDA)唯一批準(zhǔn)的霧化吸入的糖皮質(zhì)激素，目前臨床進(jìn)行CARAS治療時(shí)常將其作為針對(duì)上、下呼吸道炎性癥狀的聯(lián)合抗炎藥物。布地奈德的作用機(jī)制主要包括經(jīng)典與非經(jīng)典2條途徑，前者起效時(shí)間較慢，通常為4～6 h，具體為激素在細(xì)胞漿內(nèi)與其受體結(jié)合并向細(xì)胞核轉(zhuǎn)運(yùn)，入核后可影響核酸轉(zhuǎn)錄，繼而對(duì)抗炎或促炎蛋白的合成產(chǎn)生促進(jìn)或抑制作用，其抗炎作用的起效相對(duì)緩慢；后者則可在數(shù)分鐘內(nèi)起效，具體為激素與細(xì)胞膜受體產(chǎn)生結(jié)合，通過(guò)減少ATP的形成與轉(zhuǎn)化，對(duì)氣道血管平滑肌細(xì)胞的神經(jīng)元單胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白產(chǎn)生抑制，同時(shí)提高與α腎上腺素受體結(jié)合的去甲腎上腺素水平，繼而促使氣道平滑肌產(chǎn)生收縮，減少氣道血流與黏液分泌量，緩解水腫癥狀，最終實(shí)現(xiàn)快速平喘[12-13]。本研究認(rèn)為，常規(guī)單純應(yīng)用糖皮質(zhì)激素主要針對(duì)“CARAS具有氣道高反應(yīng)性的慢性炎性疾病”這一病理特征，但忽略了CARAS作為一種過(guò)敏性疾病，同時(shí)也屬于一種比較特殊的病理性免疫反應(yīng)。有研究證實(shí)，糖皮質(zhì)激素單獨(dú)應(yīng)用常只能控制癥狀，并不能達(dá)到根治AR與BA的目的[5]。一旦停藥并再次接觸過(guò)敏原，呼吸道炎性反應(yīng)可反復(fù)出現(xiàn)甚至遷延至成年，發(fā)展為不可逆轉(zhuǎn)的肺功能障礙。

免疫治療是當(dāng)前唯一可通過(guò)免疫調(diào)節(jié)機(jī)制糾正變應(yīng)性疾病進(jìn)展的對(duì)癥治療。兒童免疫系統(tǒng)較成年人相對(duì)脆弱，具有免疫保護(hù)作用的免疫球蛋白水平較低。免疫功能不完善造成機(jī)體易受病原菌感染，導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞亞群平衡被破壞而發(fā)生機(jī)體免疫紊亂，故治療過(guò)程中應(yīng)加強(qiáng)對(duì)患兒免疫功能的調(diào)節(jié)[14]。脾氨肽是一種從新鮮動(dòng)物脾臟提取的多肽及核苷酸類復(fù)合物，可在免疫信息傳遞、淋巴細(xì)胞活化及受體調(diào)節(jié)等3個(gè)環(huán)節(jié)作用于人體免疫系統(tǒng)。近年來(lái)有研究發(fā)現(xiàn)，單用激素雖然也能對(duì)T細(xì)胞亞群失衡狀態(tài)有所改善，但患者機(jī)體CD3+、CD4+、CD8+等細(xì)胞水平仍不及健康者，同時(shí)B細(xì)胞水平也明顯偏高。而脾氨肽能通過(guò)增強(qiáng)T淋巴細(xì)胞的殺傷、協(xié)同、增殖、復(fù)制效應(yīng)等對(duì)免疫失調(diào)給予糾正，刺激增量分泌白細(xì)胞介素-2(IL-2)與腫瘤壞死因子-γ(INF-γ)等細(xì)胞因子激活單核巨噬系統(tǒng)活性，提高多種免疫球蛋白水平，從而對(duì)上、下呼吸道局部炎性反應(yīng)產(chǎn)生抑制[15]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患兒治療后其AR與BA癥狀計(jì)分改善程度顯著優(yōu)于對(duì)照組(P<0.01)，觀察組與對(duì)照組的總有效率分別為91.43%與72.86%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=―2.548,P=0.011)，提示單純應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的基礎(chǔ)上對(duì)CARAS患兒增加脾氨肽口服凍干粉進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)，可獲得更好的臨床療效。

CARAS病情的發(fā)生、發(fā)展與多種因素有關(guān)，其中IgE被認(rèn)為是呼吸道變應(yīng)性炎性的關(guān)鍵性觸發(fā)因素，同時(shí)IgE也是唯一一種在變態(tài)反應(yīng)過(guò)敏性疾病中其水平會(huì)明顯增加的免疫球蛋白[16]。有研究證實(shí)，血清IgE與BA密切相關(guān)[17]；也有研究指出可將血清IgE作為評(píng)估BA免疫病理改變的重要參考指標(biāo)[18]。BA病情的嚴(yán)重程度還取決于呼吸道內(nèi)的EOS浸潤(rùn)及活化水平[19]。EOS在呼吸道黏膜發(fā)生聚集并激活后可直接誘發(fā)炎性反應(yīng)，故EOS計(jì)數(shù)可直觀反映BA患者呼吸道炎性程度。本研究結(jié)果表明，CARAS患兒聯(lián)合應(yīng)用脾氨肽口服凍干粉后，血清IgE及EOS水平下降程度較單獨(dú)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素更顯著(P<0.01)，說(shuō)明脾氨肽進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)對(duì)改善CARAS病情的重要性與必要性。

綜上所述，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合脾氨肽較糖皮質(zhì)激素單獨(dú)應(yīng)用，不僅能更好地改善CARAS患兒的AR與BA癥狀，而且還能有效控制血清IgE及EOS水平，臨床療效滿意。但本研究未進(jìn)行長(zhǎng)時(shí)間隨訪，故更遠(yuǎn)期療效尚有待后續(xù)研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

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