2型糖尿病認(rèn)知功能障礙與BDNF、胰島素抵抗的相關(guān)性研究

歐 藝 連勇軍 趙亞麗

眾所周知，作為人口大國，中國已成為全球糖尿病發(fā)病率最高的國家之一[1]。 糖尿病病程越長，累及全身各系統(tǒng)，例如視網(wǎng)膜、心腦血管、周圍神經(jīng)、腎臟等器官的并發(fā)癥發(fā)病率越高， 而我們對這些并發(fā)癥的研究已日益成熟。 近年來，隨著人們平均壽命的延長和老齡化加速，糖尿病相關(guān)認(rèn)知功能障礙作為威脅2型糖尿病患者的另一新型并發(fā)癥正日漸受到醫(yī)學(xué)界的重視， 主要表現(xiàn)為學(xué)習(xí)、理解和記憶能功減退，思維緩慢，語言、判斷等處理信息能力下降，甚至可使患者生活自理能力下降[2]。 高血糖、胰島素抵抗、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(Brain-derived Neurotrophic Factor，BDNF)等因素可能參與2型糖尿病相關(guān)認(rèn)知功能障礙的發(fā)生。本文旨在通過國際通用的認(rèn)知評估量表對胰島素抵抗及2型糖尿病患者的認(rèn)知功能進(jìn)行評定，并檢測其血清 BDNF濃度以進(jìn)一步探討胰島素抵抗、 BDNF與認(rèn)知功能障礙三者之間的相關(guān)性。

1 對象與方法

1.1 研究對象

隨機(jī)選擇2013年9月—2016年9月深圳市寶安區(qū)福永人民醫(yī)院體檢健康人員和內(nèi)分泌科2型糖尿病住院患者共100名，男性48例，女性52例，平均年齡(64.35±5.21)歲，其中2型糖尿病患者56名，超重或肥胖41名，高甘油三酯血癥35例，低高密度脂蛋白血癥14例,分為T2DM組(n=56)和對照組(n=44)。

1.1.1 糖尿病診斷 均符合世界衛(wèi)生組織(WHO)1999年制訂的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，即有糖尿病臨床癥狀伴隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L，或空腹血糖≥7.0 mmol/L，或糖耐量試驗(yàn)中2 h血糖≥11.1 mmol/L。 排除標(biāo)準(zhǔn)： ①1型糖尿?。虎?周內(nèi)發(fā)生過糖尿病急性并發(fā)癥或嚴(yán)重并發(fā)癥； ③3個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)過低血糖或低血糖反應(yīng)； ④繼發(fā)型糖尿??； ⑤妊娠期糖尿病。

1.1.2 胰島素抵抗綜合征 以中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)的 “胰島素抵抗綜合征” 作為診斷標(biāo)準(zhǔn)，即： ①肥胖或超重： 體重指數(shù)(BMI)≥25.0 kg/m2或腰臀比(男>0.90，女>0.85)； ②空腹血糖(FPG)≥6.1 mmol/ L，糖耐量試驗(yàn)2 h血糖≥7.8 mmol/ L或已明確為糖尿病并接受藥物或胰島素降糖治療者；③血壓：收縮壓/舒張壓≥135/85 mmHg，或已確診高血壓并行降壓治療者； ④空腹血甘油三酯(TG)≥1.7 mmol/L， 和(或)空腹血高密度脂蛋白(HDL-C)(男<0.9 mmol/L， 女<1.0 mmol/L)； 以上4項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)中符合3項(xiàng)及以上者可診斷[3]。

1.1.3 認(rèn)知功能障礙 所有研究對象均采用中文版蒙特利爾認(rèn)知評估(Montreal Cognitive Assessmert， MoCA)量表進(jìn)行認(rèn)知功能評分，主要評估語言、注意、抽象、命名、定向、延遲回憶等項(xiàng)目，總分共30分，≥26分為正常，<26分為認(rèn)知功能障礙(MCI)，測試時(shí)間為10 min。 排除標(biāo)準(zhǔn)： ①既往有精神障礙、神經(jīng)性疾病、急性腦血管病史、顱腦外傷等可引起認(rèn)知功能改變的中樞性疾??；②糖尿病酮癥酸中毒昏迷和(或)高滲性昏迷史； ③酒精依賴及正在服用可影響認(rèn)知功能藥物者[4]。

1.2 方法

1.2.1 一般臨床資料 制定表格收集所有研究對象資料，包括年齡、性別、身高、體重、文化程度、職業(yè)、煙酒史、糖尿病病程等資料，根據(jù)身高與體重計(jì)算體重指數(shù)(BMI)，并進(jìn)行內(nèi)科體檢，包括神經(jīng)系統(tǒng)檢查。

1.2.2 常規(guī)生化指標(biāo)檢測 所有研究對象空腹10 h后檢測靜脈血漿空腹血糖、餐后2 h血糖、空腹胰島素、糖化血紅蛋白、肝腎功能、甘油三酯、膽固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白等生化指標(biāo)。

1.2.3 胰島素抵抗(IR)水平評估 根據(jù)胰島素抵抗指數(shù)穩(wěn)態(tài)模型(Homeostasis Model of Assessment for Insulin Resistence Index， HOMA- IR)評估 IR程度， HOME- IR=空腹血糖(FBG) ×空腹胰島素(FINS)/22.5。

1.2.4 BDNF檢測 所有研究對象均于清晨8時(shí)抽取空腹靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測 BDNF， ELISA試劑盒購自RD生物公司。

2 結(jié)果

2.1 T2DM組和對照組一般情況及生化指標(biāo)比較

將兩組一般情況和生化檢驗(yàn)指標(biāo)進(jìn)行比較，可見體重指數(shù)(BMI)、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、空腹血糖(FBG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL-C)、高密度脂蛋白(HDL-C)組間差別，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而年齡、性別、總膽固醇組間相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

組別年齡性別BMIDBPSBPFBGHbA1cTGTCLDL-CHDL-C歲男女kg/m2mmHgmmHgmmol/L%mmol/Lmmol/Lmmol/Lmmol/LT2DM組63.75±4.12302627.58±2.1780.59±9.89158.77±12.137.45±3.817.97±2.603.57±0.895.66±1.323.45±0.371.12±0.59對照組64.05±6.34182624.37±3.3478.72±8.44137.42±13.675.37±2.706.33±2.892.01±0.334.82±0.992.72±1.031.07±1.03t/20.4750.0652.5151.8072.087-4.235-4.4501.9521.2471.8991.753P>0.05>0.05<0.01<0.05<0.05<0.05<0.05<0.05>0.05<0.05<0.05

2.2 T2DM組和對照組認(rèn)知功能和BDNF水平差異比較

T2DM組的視覺、注意力、視空間、語言和延時(shí)記憶得分均明顯低于對照組(P<0.05)，T2DM組的血BDNF低于對照組(P<0.01)，均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表2。

2.3 T2DM組的BDNF、HOMA-IR與MoCA認(rèn)知功能評分的相關(guān)性分析

以MoCA評分作為因變量，以T2DM組的血清BDNF、HOMA-IR為自變量，進(jìn)行多元線性回歸分析，結(jié)果示BDNF、HOMA-IR和MoCA評分存在明顯統(tǒng)計(jì)相關(guān)性(F=30.977，P<0.01)，其標(biāo)準(zhǔn)回歸系數(shù)分別為0.410(P=0.004)和0.324(P=0.006)。見表3。

組別例數(shù)VBATTDLMIMLFBDNF/ng·mL-1T2DM組564.10±0.572.54±0.394.17±0.582.35±0.481.77±0.2810.89±6.28對照組444.62±0.672.77±0.514.89±0.583.10±0.482.54±0.285.27±2.67t1.7782.2121.9282.6762.69813.787P<0.05<0.05<0.05<0.05<0.05<0.01

表3 T2DM組BDNF、HOMA-IR與認(rèn)知功能評分的相關(guān)性分析

3 討論

本研究結(jié)果提示，BDNF、胰島素抵抗指數(shù)和認(rèn)知功能水平呈負(fù)相關(guān)，因此，兩者被認(rèn)為是導(dǎo)致2型糖尿病認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)因素，其中，尤以對患者認(rèn)知功能、注意力、視空間、語言和延時(shí)記憶的影響最為突出。T2DM組血BDNF水平明顯低于對照組，提示血BDNF水平與糖代謝之間的關(guān)系密切相關(guān)，主要機(jī)制可能是高血糖可抑制BDNF的轉(zhuǎn)運(yùn)。

近年來，越來越多的實(shí)驗(yàn)研究證明胰島素不僅在能量代謝方面有著重要的作用，它同時(shí)也是一種神經(jīng)營養(yǎng)因子，通過大腦里的胰島素受體，調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的葡萄糖代謝，對學(xué)習(xí)和記憶等認(rèn)知功能也有著非常重要的作用[5]，而胰島素抵抗時(shí)所致的高胰島素血癥和胰島素信號(hào)傳導(dǎo)異?？赡苁菍?dǎo)致2型糖尿病患者認(rèn)知功能降低的主要原因[6]，其機(jī)制可能是通過影響大腦組織神經(jīng)生理功能，加速大腦老化，進(jìn)而促進(jìn)認(rèn)知功能的發(fā)展。與此同時(shí)，胰島素抵抗患者存在糖、脂肪、蛋白質(zhì)等代謝障礙[7]，可對大腦神經(jīng)遞質(zhì)釋放、信號(hào)傳導(dǎo)、腦組織有氧代謝等造成負(fù)性影響。糖尿病對大腦的影響是廣泛的，但因?yàn)橐葝u素受體主要分布于大腦皮質(zhì)、海馬等區(qū)域，所以2型糖尿病患者一旦出現(xiàn)認(rèn)知功能損害，又以記憶力、注意力和執(zhí)行功能受損為甚。BDNF，與胰島素一樣，是重要的神經(jīng)營養(yǎng)因子，在神經(jīng)元生長、增殖和分化方面起著重要的作用，并可調(diào)節(jié)突觸從而影響學(xué)習(xí)和記憶功能。有相關(guān)研究資料顯示，對存在胰島素抵抗患者進(jìn)行干預(yù)治療后可出現(xiàn)BDNF表達(dá)上調(diào)現(xiàn)象[8]，這反映了糖尿病與BDNF合成存在關(guān)聯(lián)性。

綜上所述，高血糖、高血壓、脂代謝、胰島素抵抗、BDNF等因素被認(rèn)為是可能造成糖尿病患者認(rèn)知功能障礙的綜合原因，但具體病理生理機(jī)制目前仍需進(jìn)一步探討。糖尿病的依從性在患者的診療、并發(fā)癥防治上起著不可忽視的作用，一旦出現(xiàn)認(rèn)識(shí)功能障礙，對糖尿病患者的自我管理水平會(huì)產(chǎn)生不良影響，以致血糖控制效果欠佳，可直接導(dǎo)致其急性并發(fā)癥和遠(yuǎn)期并發(fā)癥的發(fā)病率明顯上升。T2DM導(dǎo)致的認(rèn)知功能障礙是一個(gè)長期的、慢性的、多因素參與的過程，當(dāng)疾病發(fā)展至后期，其所造成的損害將難以逆轉(zhuǎn)，本研究中涉及的影響因素尚未夠全面，且在防治方面仍需行進(jìn)一步研究。

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