世界首例敲入亨廷頓基因的豬在中國誕生

魏亮

亨廷頓?。℉untingtons disease，HD），又稱亨廷頓舞蹈癥（Huntingtons chorea），是一種常染色體顯性遺傳性神經(jīng)退行性疾病。該病由美國醫(yī)學(xué)家喬治·亨廷頓于1872年發(fā)現(xiàn)，主要病因是患者第四號染色體上的亨廷頓基因（huntingtin，HTT）發(fā)生變異，產(chǎn)生了變異的蛋白質(zhì)，該蛋白質(zhì)在細(xì)胞內(nèi)逐漸聚集在一起，形成大的分子團(tuán)，在腦中積聚，影響神經(jīng)細(xì)胞的功能。一般患者在中年發(fā)病，表現(xiàn)為舞蹈樣動(dòng)作，隨著病情進(jìn)展逐漸喪失說話、行動(dòng)、思考和吞咽的能力，病情會持續(xù)發(fā)展大約10～20年，最終導(dǎo)致死亡。

北京時(shí)間2018年3月30日凌晨，生物學(xué)頂尖期刊《細(xì)胞》（Cell）在線發(fā)表《敲入亨廷頓基因的豬模型再現(xiàn)了亨廷頓病的選擇性神經(jīng)退化癥狀》（“A Huntingtin Knockin Pig Model Recapitulates Features of Selective Neurodegeneration in Huntingtons Disease”），報(bào)道了我國科學(xué)家領(lǐng)銜的國際團(tuán)隊(duì)利用基因編輯（CRISPR/Cas9）技術(shù)，將人突變的亨廷頓基因精準(zhǔn)地插入豬的內(nèi)源性亨廷頓基因中，利用成纖維細(xì)胞篩選出陽性克隆細(xì)胞，并通過體細(xì)胞核移植技術(shù)，成功培育出敲入亨廷頓基因的豬模型。該模型不僅能模擬亨廷頓病患者在大腦中特異神經(jīng)元選擇性死亡的典型病理特征，而且表現(xiàn)出類似亨廷頓病“舞蹈樣”的異常行為。更重要的是，這些病理特征及異常行為都可以穩(wěn)定地遺傳給后代。

亨廷頓病是由單基因突變導(dǎo)致的理想的疾病模式，可用于研究蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊如何引起選擇性的神經(jīng)退化，這是以后研究多基因突變病癥的基礎(chǔ)。小鼠是最常見的動(dòng)物模型，但是小鼠模型并不能表現(xiàn)出像病人腦中一樣的典型病理特征。許多有治療效果的藥物在小鼠模型中有效，在臨床上對病人往往無效。于是，科學(xué)家開始把目光轉(zhuǎn)移到大動(dòng)物身上。2008年，李曉江和同為人類遺傳學(xué)教授的夫人李世華（Shi Hua Li）在美國埃默里大學(xué)（Emory University）合作者的支持下，通過將外源性的突變基因引入到獼猴的體內(nèi)，成功地建立了世界首例轉(zhuǎn)基因亨廷頓病猴模型。在該模型中，可以明顯地觀察到相應(yīng)的病理特征和行為變化。但是，表達(dá)外源性致病基因片段的毒性過強(qiáng)，實(shí)驗(yàn)中的轉(zhuǎn)基因猴子基本在出生后較短時(shí)間內(nèi)死亡，同時(shí)無法傳代。最終，他們找到了現(xiàn)在的實(shí)驗(yàn)對象——豬。研究團(tuán)隊(duì)經(jīng)過4年的通力合作取得成功。這是神經(jīng)退行性疾病研究領(lǐng)域中的一個(gè)里程碑式的發(fā)現(xiàn)，使科學(xué)家能更深入地了解神經(jīng)細(xì)胞死亡的機(jī)制并尋找有效的治療方法。