表皮生長因子受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的基因改變與其抑制劑療效相關(guān)性研究進(jìn)展Δ

范怡暢，陳兆鑫，俞 靜(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院腫瘤中心，北京 100050)

表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)是由原癌基因C-erb-1編碼表達(dá)的跨膜糖蛋白受體，屬于HER/ErbB家族，是一種蛋白酪氨酸激酶受體。EGFR基因活化后可啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄系統(tǒng)，表達(dá)其編碼蛋白，刺激細(xì)胞異常增殖、分化，是腫瘤發(fā)生、發(fā)展的重要因素之一[1]。目前，EGFR抑制劑的研究和臨床應(yīng)用有了很大的進(jìn)展。針對(duì)EGFR的抑制劑分為兩大類：一類主要包括抗EGFR單克隆抗體，如西妥昔單抗(Cetuximab)、尼妥珠單抗(Nimotuzumab)及帕尼珠單抗(Panitumumab)等；另一類主要為EGFR酪氨酸激酶抑制劑(Tyrosine kinase inhibitors，TKI)，如第1代的吉非替尼(Gefitinib)、厄洛替尼(Erlotinib)及?？颂婺?Icotinib)，第2代的阿法替尼(Afatinib)，第3代的奧希替尼(Osimertinib)。本文總結(jié)了國內(nèi)外關(guān)于EGFR表達(dá)、EGFR敏感突變及其相關(guān)下游通路關(guān)鍵基因突變的臨床研究，旨在探討EGFR表達(dá)、EGFR敏感突變及EGFR下游相關(guān)通路關(guān)鍵基因突變等因素對(duì)EGFR抑制劑療效的影響。

1 EGFR表達(dá)與EGFR抑制劑療效的相關(guān)性

1.1 EGFR在各實(shí)體瘤中的表達(dá)情況

EGFR在正常組織中多不表達(dá)或低表達(dá)，而在腫瘤組織中多呈中高度表達(dá)，見圖1。多項(xiàng)研究結(jié)果表明，EGFR過度表達(dá)與患者的不良預(yù)后相關(guān)：頭頸部鱗狀細(xì)胞癌約占頭頸部腫瘤的90%～95%，其EGFR表達(dá)率為90%；甲狀腺乳頭狀癌EGFR表達(dá)率為60.6%；肺癌EGFR表達(dá)率為59%；食管癌EGFR表達(dá)率為76%；胃癌EGFR表達(dá)率為32.7%；結(jié)直腸癌EGFR表達(dá)率為62.4%～70.0%；胰腺癌EGFR表達(dá)率為62.5%；腎透明細(xì)胞癌EGFR表達(dá)率為66%；乳腺癌EGFR表達(dá)率為27%；宮頸鱗狀細(xì)胞癌EGFR表達(dá)率為59.4%；卵巢癌EGFR表達(dá)率為75.44%[2-7]。綜上，大部分實(shí)體腫瘤中EGFR均呈中高度表達(dá)，對(duì)于臨床治療而言這或許是一個(gè)相對(duì)精準(zhǔn)的靶點(diǎn)。

圖1 各實(shí)體瘤中EGFR的表達(dá)情況

1.2 EGFR表達(dá)對(duì)EGFR抑制劑療效的預(yù)測(cè)

EGFR高表達(dá)可能預(yù)示著EGFR抑制劑療效較好。研究結(jié)果表明，在非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)患者的EGFR高表達(dá)亞組中，西妥昔單抗聯(lián)合化療組患者的總生存期(overall survival，OS)明顯長于單用化療組(12.0個(gè)月 vs.9.6個(gè)月，P=0.011)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；在EGFR低表達(dá)亞組中，西妥昔單抗聯(lián)合化療組患者的OS與單用化療組之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.88)[8]?？梢?，EGFR高表達(dá)有可能作為西妥昔單抗的療效預(yù)測(cè)因子，但該研究僅為探索性研究，缺乏后續(xù)研究數(shù)據(jù)的支持。尼妥珠單抗治療食管鱗癌的研究結(jié)果顯示，EGFR高表達(dá)組患者的客觀緩解率高于EGFR低中度表達(dá)組(55.6% vs.54.1%，P=0.57)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；EGFR高表達(dá)組患者無進(jìn)展生存期(progression free survival，PFS)和OS均明顯長于EGFR低中度表達(dá)組[PFS：(5.8±0.5)個(gè)月vs.(11.0±2.8)個(gè)月，P=0.007；OS：(9.7±0.5)個(gè)月 vs.(21.5±1.5)個(gè)月，P=0.03]，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[9]。因此，在食管鱗癌中EGFR的表達(dá)高低有可能成為療效的相關(guān)預(yù)測(cè)因子，值得后續(xù)研究進(jìn)行證明。另外，NSCLC患者使用TKI(吉非替尼、厄洛替尼及埃可替尼等)治療的研究結(jié)果顯示，EGFR高表達(dá)組患者具有更高的有效率和更長的中位生存期，其預(yù)后更好[10]。但該結(jié)果對(duì)臨床僅僅有一個(gè)提示作用，其對(duì)臨床療效的預(yù)測(cè)作用不及EGFR敏感突變?？傊?，就目前的臨床數(shù)據(jù)而言，EGFR的表達(dá)無論對(duì)于EGFR單抗或EGFR TKI的療效預(yù)測(cè)都是一些探索性臨床研究，尚不能作為預(yù)測(cè)臨床療效的有效指標(biāo)之一。

2 EGFR敏感突變與EGFR抑制劑療效的相關(guān)性

2.1 EGFR敏感突變?cè)诟鲗?shí)體瘤中的發(fā)生情況

EGFR敏感突變多發(fā)生在18—21外顯子上，研究結(jié)果表明，其堿基突變或堿基缺失可使腫瘤細(xì)胞對(duì)吉非替尼、厄洛替尼及?？颂婺岬萒KI敏感[8]。研究結(jié)果顯示，頭頸部腫瘤EGFR敏感突變率為81.39%；非小細(xì)胞肺癌EGFR敏感突變率為37.3%，細(xì)支氣管肺泡癌EGFR敏感突變率43.6%；食管癌EGFR敏感突變?yōu)?%～10%；結(jié)直腸癌EGFR敏感突變率更低，約為1.3%[11-13]。

2.2 EGFR敏感突變與EGFR抑制劑療效的關(guān)系

EGFR敏感突變與治療NSCLC的第1代TKI的療效密切相關(guān)。EGFR敏感突變的NSCLC患者一線使用阿法替尼后，無進(jìn)展生存率顯著提高，且安全性好[14]。對(duì)于EGFR敏感基因突變的肺癌腦轉(zhuǎn)移患者，吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼具有顯著的療效[10]。然而，對(duì)于EGFR單抗的Ⅲ期臨床研究FLEX研究結(jié)果顯示，EGFR突變型(任何突變類型)的NSCLC患者中，西妥昔單抗聯(lián)合化療組患者的OS短于單用化療組(17.5個(gè)月 vs.23.8個(gè)月，P=0.24)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；EGFR野生型(包括T790 M突變)的NSCLC患者中，西妥昔單抗聯(lián)合化療組患者的OS也短于單用化療組(8.5個(gè)月 vs.10.0個(gè)月，P=0.78)，但差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[8]。因此，還需開展大規(guī)模、多樣本的臨床研究，進(jìn)一步探討EGFR敏感突變與西妥昔單抗療效的關(guān)系。

3 EGFR下游相關(guān)通路關(guān)鍵基因突變對(duì)EGFR抑制劑療效的影響

3.1 RAS基因

3.1.1 惡性腫瘤中RAS基因突變情況：神經(jīng)母細(xì)胞瘤RAS病毒癌基因同源基因(neuroblastoma RAS viral oncogene homology，NRAS)是RAS基因家族中的一員，能夠調(diào)控腫瘤細(xì)胞的增殖、遷徙和逃逸等[15]。在肺癌患者中，鼠Kirsten肉瘤病毒致癌基因(kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog，KRAS)突變率為19.7%，與吸煙、組織學(xué)類型及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。在結(jié)直腸癌患者中，KRAS-2外顯子突變率高達(dá)30%～45%；而KRAS野生型患者中，NRAS突變率為15%[16]。在胰腺癌患者中，KRAS突變率為50%～70%[17]。

3.1.2 RAS突變狀態(tài)對(duì)EGFR抑制劑療效的影響：研究結(jié)果顯示，KRAS野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(metastatic colorectal cancer，mCRC)患者使用西妥昔單抗治療的效果較KRAS突變型患者更好[16]。另外，在帕尼珠單抗化療前進(jìn)行KRAS基因篩查的成本-效果分析結(jié)果顯示，基因篩查組更具有成本-效果優(yōu)勢(shì)。帕尼珠單抗治療mCRC的研究結(jié)果顯示，KRAS-2外顯子突變型亞組患者中，帕尼珠單抗聯(lián)合化療組患者的OS明顯長于單用化療組(25.8個(gè)月 vs.20.2個(gè)月，P=0.009)；KRAS-2外顯子野生型亞組患者中，帕尼珠單抗聯(lián)合化療組患者的OS明顯長于單用化療組(23.8個(gè)月 vs.19.4 個(gè)月，P=0.03)；除KRAS-2外顯子突變外的其他RAS突變型mCRC患者中，帕尼珠單抗聯(lián)合化療組患者的OS短于單用化療組(17.1個(gè)月vs.17.8個(gè)月，P=0.12)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；全RAS野生型的mCRC患者，帕尼珠單抗聯(lián)合化療組患者的OS明顯低于單用化療組(25.8個(gè)月 vs.20.2個(gè)月，P=0.009)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[18]。上述結(jié)果提示，RAS基因突變狀態(tài)是西妥昔單抗與帕尼珠單抗療效的負(fù)性預(yù)測(cè)因子。而在RAS基因突變狀態(tài)對(duì)TKI療效預(yù)測(cè)的研究中發(fā)現(xiàn)，盡管在TKI(吉非替尼或?？颂婺?治療的肺腺癌患者中，EGFR敏感突變且KRAS野生型患者的PFS(8.5個(gè)月 vs.7.0個(gè)月)和OS(17.3個(gè)月 vs.16.8個(gè)月)均優(yōu)于EGFR敏感突變且有KRAS突變型患者，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[8]。另外，帕尼珠單抗聯(lián)合吉西他濱+伊立替康治療膽管癌的Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示，患者的KRAS狀態(tài)亦與OS無相關(guān)性[19]。

3.2 其他關(guān)鍵基因突變對(duì)EGFR抑制劑療效的影響

磷酸肌醇3激酶(phosphotylinosital 3 kinase，PIK3CA)基因在多種類型腫瘤中屬于活化狀態(tài)，參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展，并在腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲及轉(zhuǎn)移等多個(gè)過程發(fā)揮調(diào)控作用。當(dāng)PIK3CA突變時(shí)，可激活蛋白激酶B信號(hào)通路，使細(xì)胞發(fā)生増殖和遷徙轉(zhuǎn)移；此外，可調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白，在代謝平衡和腫瘤細(xì)胞生長之間起到關(guān)鍵作用。研究結(jié)果表明[20]，PIK3CA基因突變多發(fā)生于第9和20外顯子上，并且在mCRC的靶向治療中是預(yù)后不良的預(yù)測(cè)因素。BRAF基因突變可導(dǎo)致絲裂原活化蛋白激酶通路的激活，其突變率為3%～15%，其中V600E突變率為80%。研究結(jié)果顯示，接受EGFR單克隆抗體或聯(lián)合化療的患者中，BRAF突變型患者較BRAF野生型患者有更好的PFS和OS，因此，BRAF突變是EGFR單克隆抗體治療的潛在預(yù)測(cè)因子。然而，由于BRAF基因突變情況和目前的研究數(shù)量較少，尚無法準(zhǔn)確證實(shí)BRAF突變的預(yù)測(cè)作用。

綜上所述，目前多項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，在多種腫瘤中RAS基因突變、EGFR高表達(dá)與EGFR大分子抗體的療效密切相關(guān)，而EGFR敏感突變則是EGFR小分子TKI治療的主要預(yù)測(cè)因子。對(duì)EGFR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的關(guān)鍵基因如PIK3CA、BRAF突變對(duì)EGFR抑制劑的療效預(yù)測(cè)研究正在成為熱點(diǎn)，因此，需要開展大規(guī)模、多中心的臨床研究，以進(jìn)一步探討上述因素對(duì)EGFR抑制劑療效的精準(zhǔn)預(yù)測(cè)價(jià)值。

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