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    FGFR2突變位點Ser252Trp與Pro253Arg對Apert綜合征臨床表型影響的差異—基于薈萃分析的證據(jù)

    2018-05-16 04:06:32彭美芳吳穎之陳潔儀金力穆雄錚汪思佳
    組織工程與重建外科雜志 2018年2期
    關鍵詞:腭裂配體表型

    彭美芳 吳穎之 陳潔儀 金力 穆雄錚 汪思佳

    Apert綜合征(Apert syndrome,AS),又稱尖頭并指綜合征,是一種罕見的常染色體顯性遺傳疾病[1],約占顱縫早閉的4.5%。該病是最嚴重的綜合征型顱縫早閉癥之一[2],發(fā)病率約為1/65 000[3],絕大多數(shù)為散發(fā)病例[4]。其典型的顱面部特征包括顱縫早閉、中面部發(fā)育不良、眼距增寬、眼球突出和腭裂等[5-6],幾乎所有的AS患者都存在不同程度的對稱性并指(趾)。1995年,Wilkie等[7]首次在40例不相關的AS患者中檢測到位于FGFR2基因上第二、三胞外免疫球蛋白結構域連接區(qū)的2個致病性突變:Ser252Trp和Pro253Arg。隨后,不少研究闡述超過98%的AS患者是由FGFR2基因上的2個錯義突變造成的[8],且這2個突變的臨床表型存在差異。但該結論目前尚存在爭議[1,9]。

    本研究整理1995年至2017年間的相關文獻,并對此進行統(tǒng)計分析,以期對AS中2個常見突變(Ser252Trp和Pro253Arg)對臨床表型影響的差異進行探討。

    1 資料與方法

    1.1 資料收集

    首先在PubMed數(shù)據(jù)庫中以關鍵詞 “Apert and FGFR2”[10]進行檢索,得到210篇文獻;然后在限制條件中選擇 “1995~2017 年份”、“Human” 和“English”后剩余160篇,最后通過閱讀文章和4篇相關綜述,篩選出同時描述AS患者的FGFR2突變和詳細臨床表型的26篇文獻。在中國知網數(shù)據(jù)庫中以“Apert綜合征和FGFR2突變”為主題搜索到3篇相關的中文病例報道。

    為確保篩選信息的準確性,文獻搜索與數(shù)據(jù)提取由兩人分別獨立完成,兩者不一致處由第三者單獨決定。最后共納入29篇文獻進行分析[1,8-35]。

    1.2 數(shù)據(jù)提取

    本研究從納入的文獻中提取三大類信息:①遺傳學信息,包括致病基因、堿基改變、氨基酸改變、突變位置(外顯子、內含子)等;②基本信息,包括總樣本量、總突變例數(shù)、各突變女性例數(shù)、各突變男性例數(shù)、患者年齡、父母年齡、妊娠周數(shù),以及出生時體質量、身長和頭圍等;③臨床表型,包括AS相關的FGFR2基因突變,以及涵蓋了顱面部、四肢軀干、中樞神經系統(tǒng)和其他的37種細化臨床表型。

    最終提取的數(shù)據(jù)中包含了230例AS樣本,其中199例檢測到FGFR2基因上的Ser252Trp和Pro253Arg突變,而其他類型的變異僅8例,包括:Pro253Phe、堿基插入、缺失等(表1)。本研究僅針對AS患者中兩個常見變異Ser252Trp和Pro253Arg進行分析。

    1.3 統(tǒng)計學分析

    本研究用R3.4.1軟件進行統(tǒng)計分析,定量資料用(x±s)表示,定性資料采用率表示。利用獨立樣本t檢驗分析兩組間連續(xù)性變量(患者年齡、父母年齡、妊娠周數(shù),以及出生時體質量、身長和頭圍等)的差異。利用卡方檢驗或Fisher精確檢驗比較兩組間臨床表型的分布情況。檢驗水準為:α=0.05,當涉及到多組進行比較(37種臨床表型)時,檢驗水準調整為:α'=0.001(α'=0.05/37)。

    2 結果

    2.1 研究對象的總體分布

    本研究共包含230例被確診為AS的患者。其中,男105例,女104例,另有21例性別不詳,男女約為 1∶1;患者平均年齡為(8.9±9.6)歲;患者出生時體質量、身長和頭圍均值分別為(3 749.0±690.0)g、(54.0±11.9) cm 和(37.0±6.0) cm。 父母平均生育年齡分別為(35.6±5.9)歲和(28.5±5.4)歲,母親平均妊娠周數(shù)為(39.0±2.5)周。

    本研究證實了AS患者的臨床表型具有多樣性,涉及部位和器官廣泛。并指(趾)是AS患者中最常見的臨床癥狀,分別占95%和97%。73%和60%的患者伴有中面部發(fā)育不良和眼球突出,47%患者出現(xiàn)腭裂。此外,還有其他一些發(fā)生頻率較低的表型特征,如面部不對稱、智力低下、眶距增寬等。

    2.2 不同突變位點的臨床表型發(fā)生頻率比較

    研究結果顯示,139例(60.4%)AS患者中位于FGFR2基因的252位置上絲氨酸突變?yōu)樯彼幔?0例(26.1%)患者由253位置上的脯胺酸突變?yōu)榫彼幔罢呒s為后者的2倍。

    研究結果表明,在Ser252Trp突變組中有75例(55%)存在腭裂,而Pro253Arg突變中僅12例(24%)伴有腭裂,Ser252Trp突變約為Pro253Arg突變的2.3倍(表2,P=0.000 2)。 而在Pro253Arg突變的患者中,Ⅲ型并指的概率(67%)約為Ser252Trp突變(26%)的 2.6 倍(P=0.000 1)。 雖然在 Pro253Arg突變組中伴隨Ⅰ型并指 (24%)的概率顯著高于Ser252Trp 突變組(4%)(P=0.02),但是沒有達到矯正后的統(tǒng)計學水平 (P<0.001),差異沒有統(tǒng)計學意義。在其他器官系統(tǒng)的異常表現(xiàn)中,沒有發(fā)現(xiàn)任何臨床表型在兩個點突變之間存在差異。

    表1 納入文獻的基本信息Table 1 The basic information of the selected literatures

    3 討論

    成纖維細胞生長因子受體2(FGFR2)是一種含有免疫球蛋白樣的胞外結構域、跨膜區(qū)和胞內酪氨酸激酶結構域[36]的酪氨酸激酶受體,通過與成纖維細胞生長因子結合,對胚胎發(fā)育以及骨骼和軟骨的形成發(fā)揮著重要的作用[19]。有研究表明,F(xiàn)GFR2基因上的功能獲得性錯義突變與多種顱縫早閉相關,如Apert、Crouzon、Peiffer等綜合征[37]。AS 的突變譜較窄,且主要集中于2個常見點(Ser252Trp和Pro253Arg),臨床表型多種多樣,累及多種器官。

    3.1 Pro253Arg和Ser252Trp的突變檢出率被高估

    本研究表明,約87%的AS患者能檢測到2個氨基酸替換突變(Ser252Trp和Pro253Arg),而以往文獻報道超過98%的AS患者能檢測到FGFR2基因上的2個突變。Wilkie等[7]在40例AS患者中都檢測到FGFR2基因上的2個突變,Oldridge等[38]在36例AS患者中發(fā)現(xiàn)35例 (97%)存在上述變異。Pro253Arg和Ser252Trp的突變檢出率之所以被高估,一方面可能是因為樣本量較小,另一方面有些文獻僅報告了檢測到突變的樣本 (未檢測到突變的樣本被忽略)[9,21]。本研究綜合了相關文獻后發(fā)現(xiàn),AS中2個常見點突變的發(fā)生概率以往可能被高估。此外,Ser252Trp和 Pro253Arg突變分別占 60%和26%,前者約為后者的2倍,與文獻基本一致[35,39]。

    3.2 Pro253Arg和Ser252Trp突變之間臨床表型存在差異及其原因

    我們對Apert綜合征的基因型與臨床表型之間的相關性進行了分析,發(fā)現(xiàn)Ser252Trp突變較易引發(fā)腭裂畸形,而Pro253Arg突變更傾向于導致嚴重的并指(Ⅲ型并指),此點亦與以往文獻一致[32]。有研究認為,Apert綜合征中2個常見突變之間的臨床表型沒有顯著的統(tǒng)計學差異[1,14],認為可能是2個突變在基因上的位置很近(c.755C>G和c.758C>G,僅相差3個堿基),且都發(fā)生在FGFR2基因上的免疫球蛋白樣結構域Ⅱ和Ⅲ之間的連接區(qū)域[1]所致。此外,研究還表明,p.Pro253Arg突變合并智力低下(89%)的可能性是Ser252Trp突變(47%)的1.9倍,合并先天性心臟異常的概率(17%)也高于Pro253Arg突變(4%)[35],但本研究沒有發(fā)現(xiàn)這樣的關聯(lián)。

    AS中2個點突變之所以會產生顱面部和四肢表型的差異,一方面可能與配體結合過度活化有關,另一方面可能與配體結合特異性損失有關。FGFR2-mRNA的選擇性剪接產生2種能與不同F(xiàn)GFs配體結合的組織特異性亞型,即FGFR2b和FGFR2c[37],而FGFR2c亞型是造成Apert綜合征的主要病理原因。Andrerson等[40]利用野生型Ser252Trp和Pro253Arg的FGFR2c與FGF配體的受體結合實驗表明,在FGFR2c中Ser252Trp和Pro253Arg突變均增強了FGF2與其他多種成纖維細胞生長因子的結合,但是Ser252Trp突變比Pro253Arg突變在更大程度上增加了受體-配體結合的親和力。Ibrahimi等[37]利用FGFR-FGF相互作用的表面等離子共振體分析表明,突變型FGFR2c能產生病理性的自分泌信號,從而與FGF10配體結合(野生型FGFR2c無法與FGF10結合),然而Pro253Arg突變型FGFR2c與FGF10配體結合的親和力比Ser252Trp突變型FGFR2c的親和力更強。

    4 結論

    綜上所述,本研究發(fā)現(xiàn)Apert中2個常見突變的發(fā)生頻率原先可能存在一定程度的高估。Apert患者中2個常見突變之間的臨床表型存在細微差異,Ser252Trp突變常伴發(fā)腭裂畸形,而Pro253Arg突變則會多發(fā)嚴重并指。

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