肥厚型葡萄酒色斑的影像學(xué)和病理學(xué)特點(diǎn)分析

朱佳芳 張紫旻 馬剛 于文心 王天佑 蔡韌 林曉曦

葡萄酒色斑（Port wine stains，PWS）表現(xiàn)為真皮乳頭層和網(wǎng)狀層的血管畸形，發(fā)病率為0.3%～0.5%[1]。70%的PWS都發(fā)生于頭面部，隨著年齡增長而顏色逐漸變深，并出現(xiàn)增厚和結(jié)節(jié)[2-4]，給患者帶來巨大心理負(fù)擔(dān)[5]。這些患者中的一部分，其增厚表現(xiàn)為成年后病灶逐漸呈現(xiàn)鋪路石樣結(jié)節(jié)增生 （平坦型）[6]；另一部分則出生后或幼年時(shí)就表現(xiàn)出面部軟組織的廣泛增厚（肥厚型），并可能合并較多的其他并發(fā)癥[7]，且對于脈沖染料激光（Pulsed dye laser，PDL）治療不敏感[8]。我們也觀察到其激光療效較差，需手術(shù)干預(yù)。本文回顧性分析了肥厚型PWS的影像學(xué)和病理學(xué)特點(diǎn)，以期為改善該病的治療效果提供依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 一般資料

回顧2014年至2017年間在我院血管瘤門診就診并接受治療的32例肥厚型PWS患者的資料。其中，女性 19例，男性 13例，平均年齡（27.16±11.95）歲；皮膚Fitzpatrick分型為Ⅲ～Ⅳ型，顏色呈粉色至紫紅色。

1.2 臨床資料

所有患者的臨床資料均包含照片資料、病歷資料和電話隨訪獲得的信息，包括患者性別、年齡、病灶位置、并發(fā)癥情況、病灶開始增厚的年齡，以及患者激光治療的次數(shù)和療效。激光治療的療效分為4個等級：差（1%～25%），中（26%～50%），良（51%～75%），好（76%～100%）。

1.3 MRI資料評估

將患者面部軟組織增厚區(qū)域分為兩部分：①增厚區(qū)域在表淺肌肉腱膜系統(tǒng)（SMAS）內(nèi)側(cè)；②增厚區(qū)域在SMAS外側(cè)。每個區(qū)域的增厚程度又細(xì)分為3個等級：0分，該區(qū)域相較面部無病灶側(cè)不增厚；1分，該區(qū)域較面部無病灶側(cè)增厚程度小于50%；2分，該區(qū)域較面部無病灶側(cè)增厚大于50%。

畸形血管分布的區(qū)域分為4個：病灶側(cè)咬肌前軟組織區(qū)、咬肌層面的軟組織區(qū)、腮腺層面的軟組織區(qū)和腮腺內(nèi)側(cè)軟組織區(qū)域。

相應(yīng)異構(gòu)血管增生程度分為4級：1分，累及一個區(qū)域；2分，累及兩個區(qū)域；3分，累及三個區(qū)域；4分，四個區(qū)域均累及。

所有患者的MRI資料均由2名醫(yī)師分別評估。

1.4 病理資料分析

回顧32例肥厚型中的18例患者的病理資料，用顯微鏡 （Olympus DP21）自帶相機(jī)對HE切片行4×、10×及20×拍照。對保存的蠟塊切片，行免疫組化α 平滑肌肌動蛋白 （Alpha smooth muscle actin，α-SMA）、S-100、彈力纖維（Weigert elastin）染色。 同時(shí)，回顧我院于2016年至2017年間接受過活檢的平坦型PWS患者共15例，在其HE染色切片中篩選出深達(dá)表情肌的切片，并拍照。

1.5 病理圖像軟件分析

圖像分析采用IPP （Image-Pro-Plus，Media Cybernetics Inc.，Rockville，MD，USA）醫(yī)學(xué)圖像分析軟件，將組織標(biāo)本在20×下的5個隨機(jī)視野進(jìn)行分析測量，測其平均血管直徑和平均血管管壁厚度。

1.6 數(shù)據(jù)分析

以SPSS 23.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，Pearson相關(guān)系數(shù)分析檢驗(yàn)患者病灶增厚程度與血管畸形分布程度之間的關(guān)系；以Wilcoxon配對樣本非參數(shù)秩和檢驗(yàn)，比較肥厚型與平坦型PWS患者之間血管口徑和管壁厚度的差異。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效回顧

32名患者中，11名患者出生時(shí)就出現(xiàn)面部軟組織增厚，出現(xiàn)增厚的平均年齡是3.47歲。所有患者均曾接受過1～10次不等的激光治療，平均激光治療次數(shù)為3.28次，患者自我評估療效不佳 （1%～25%）。有4例PWS患者還曾進(jìn)行過光動力學(xué)治療1次，自述無明顯療效。

2.2 影像學(xué)改變

32名患者均有面部的增強(qiáng)MRI資料，為1.5-T或3-T系統(tǒng)，均可發(fā)現(xiàn)其面部有不同程度的軟組織增厚表現(xiàn)，且畸形血管出現(xiàn)在面部軟組織區(qū)域內(nèi)，包括皮下脂肪層、肌肉層、腮腺內(nèi)等。在增強(qiáng)抑脂的T1-加權(quán)的MRI上，可見面部軟組織內(nèi)有細(xì)絲狀不規(guī)則增強(qiáng)的血管信號影（圖1、2）。

圖1 典型病例1：肥厚型PWS患者及其MRI資料Fig.1 Typical case 1:PWS patient with soft tissue hypertrophy and her MRI images

圖2 典型病例2：肥厚型PWS患者及其MRI資料Fig.2 Typical case 2:PWS patient with soft tissue hypertrophy and her MRI images

對患者的面部軟組織增厚進(jìn)行評價(jià)，其軟組織增厚的評分為（2.47±0.69），血管畸形分布的程度為（3.02±0.92），根據(jù) Pearson 相關(guān)系數(shù)分析，增厚程度與血管畸形分布程度具有顯著相關(guān)性（P＜0.001）。

另有14例患者曾行CT檢查，提示伴有顱骨、蝶骨、上頜骨和下頜骨不同程度的增生，1例患者伴有骨纖維異常增殖癥，表現(xiàn)明顯的骨質(zhì)膨脹性改變。

2.3 病灶內(nèi)血管畸形分布性比較

比較18名肥厚型及15名平坦型PWS患者的病理資料，發(fā)現(xiàn)肥厚型PWS患者的畸形血管不僅存在于真皮內(nèi)，還存在于病變的皮下脂肪和面部肌肉組織內(nèi)，深部軟組織的病變血管極度迂曲擴(kuò)張，血管形態(tài)類似微靜脈樣改變（圖3～6）。

圖3 典型病例3：術(shù)中活檢及其病理資料Fig.3 Typical case 3:Debulking of nodules and pathological features

圖4 典型病例4：肥厚型PWS病理特征Fig.4 Typical case 4:pathological features of PWS with tissue hypertrophy

圖5 典型病例5：平坦型PWS病理特征Fig.5 Typical case 5:pathological features of Flat PWS

圖6 典型病例6：平坦型PWS病理特征Fig.6 Typical case 6:pathological features of Flat PWS

測量發(fā)現(xiàn)，肥厚型PWS脂肪層的血管口徑是（0.048±0.019） mm，平坦型是（0.020±0.017） mm，差異顯著（P=0.004）；肥厚型PWS肌肉層的血管口徑是（0.035±0.013） mm，平坦型為（0.017±0.011） mm，差異顯著（P=0.008），提示肥厚型PWS軟組織內(nèi)的血管顯著擴(kuò)張畸形。肥厚型PWS軟組織內(nèi)的畸形血管壁比平坦型顯著增厚（脂肪層0.014 mm vs 0.006 mm，P=0.003；肌肉層 0.010 mm vs 0.006 mm，P=0.020)。

3 討論

臨床發(fā)現(xiàn)肥厚型PWS的激光療效較差，且常伴發(fā)其他的合并癥[9]，包括眼部、腦部、口腔黏膜的血管畸形[10]，需要早期進(jìn)行激光治療干預(yù)[11]，成年后再以整復(fù)手術(shù)改善外觀[12-14]。Passeron等[8]對98例肥厚型PWS患者進(jìn)行分析，顯示這類患者軟組織增厚的年齡一般較早，平均5.6歲即出現(xiàn)病灶增厚；其中67例患者接受過激光治療，僅有3%患者療效較好，而平坦型PWS患者一般有20%患者療效較好。但目前尚未有文獻(xiàn)對其中的原因進(jìn)行分析。

本研究中，我們回顧分析了32例肥厚型PWS患者的療效，患者主觀評價(jià)認(rèn)為激光療效較差，并且其中有4名患者曾同時(shí)行PDT治療，療效也較差。我們進(jìn)一步分析了患者的影像學(xué)改變，觀察到面部各層軟組織的增厚，并且發(fā)現(xiàn)在增強(qiáng)MRI上可以觀察到分布在脂肪和肌肉層的不規(guī)則血管增強(qiáng)影，提示這類患者的畸形血管不僅局限于真皮組織，還分布在病灶深部的軟組織內(nèi)，患者面部軟組織增厚的程度和血管畸形分布的程度顯著相關(guān)。

18例肥厚型與15名平坦型PWS患者的病理資料比較發(fā)現(xiàn)，肥厚型PWS患者深于真皮的軟組織內(nèi)存在管壁顯著增厚的畸形血管，血管深度明顯超出現(xiàn)有激光的熱凝固深度[15]，其畸形血管形態(tài)和口徑均類似于微靜脈。

Gao等[16]報(bào)道了PWS血管ephrin-B1以及B2的表達(dá)改變，這兩種表面蛋白是靜脈以及動脈特有的表面蛋白，而PWS血管同時(shí)表達(dá)這兩種蛋白，使得PWS血管既有動脈又有靜脈的特征，從而表現(xiàn)為管壁增厚的微靜脈樣血管。同時(shí)，這類血管的內(nèi)皮連接不緊密，通透性較高，因此營養(yǎng)物質(zhì)更易透過血管達(dá)到病灶軟組織內(nèi)，造成病灶軟組織增厚。近年來，PWS組織內(nèi)鳥嘌呤核苷酸結(jié)合蛋白q多肽（GNAQ）基因突變成為PWS的主要病因?qū)W說之一[17-18]。Tan等[19]發(fā)現(xiàn)突變的基因主要存在血管內(nèi)皮上，且陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了其他突變[20-21]。我們猜測，肥厚型PWS體細(xì)胞突變不僅局限于病灶真皮層的血管內(nèi)皮，還存在于病灶深部軟組織的所有血管，從而因某種體細(xì)胞基因突變下游通路的改變導(dǎo)致血管不斷擴(kuò)張畸形，管壁增厚。擴(kuò)張的血管通透性增加，使得病灶內(nèi)營養(yǎng)物質(zhì)更多，造成病灶軟組織增厚。

綜上所述，我們發(fā)現(xiàn)肥厚型PWS患者軟組織深部存在畸形血管，而深部的畸形血管明顯超出了激光對畸形血管所能達(dá)到的熱凝固破壞范圍，因此激光治療對這類患者效果較差，需要探索新的治療方式以破壞深部軟組織畸形血管，進(jìn)而提高療效。