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      表皮生長(zhǎng)因子受體基因突變狀態(tài)與晚期肺腺癌一線化療療效的關(guān)系

      2018-05-11 09:31:29廖玉婷周娟張為民
      實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志 2018年7期
      關(guān)鍵詞:鉑類(lèi)突變型培美

      廖玉婷 周娟 張為民

      1廣州醫(yī)科大學(xué)研究生院(廣州 510010);2廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院腫瘤科(廣州 510010)

      在我國(guó),肺癌的發(fā)病率及病死率仍居惡性腫瘤的第一位[1]。非小細(xì)胞肺癌(non small cell lung cancer,NSCLC)約占肺癌的 80% ~ 85%[2]。2017年NCCN指南明確指出,對(duì)于晚期NSCLC中表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)突變型一線、二線治療首選表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR?TKI),而野生型則以含鉑兩藥方案化療為主。雖然EGFR突變型NSCLC患者EGFR?TKI治療反應(yīng)率(response rate,RR)和無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間(progression free survival,PFS)高于標(biāo)準(zhǔn)化療[3-5],但只有接受化療和EGFR?TKI治療的總生存期最長(zhǎng)[6],且研究[7]顯示在EGFR突變型患者中,EGFR?TKI聯(lián)合化療PFS優(yōu)于單藥EGFR?TKI(15.8個(gè)月vs.10.9個(gè)月)。因此,化療仍是晚期EGFR突變型NSCLC治療重要組成部分。遺憾的是,截至目前為止,對(duì)于NSCLC化療仍未有確定的生物標(biāo)志物可預(yù)測(cè)其療效[8-9]。

      2009年IPASS研究亞組分析顯示:晚期肺腺癌EGFR突變型患者一線化療客觀緩解率(objec?tive response rate,ORR)優(yōu)于野生型(47.3%vs.23.5%)[5],隨后的臨床研究[10-11]也提示 EGFR 突變狀態(tài)可能與化療療效相關(guān),EGFR基因有望作為NSCLC化療療效的預(yù)測(cè)因子。本研究將RR及PFS做為主要研究指標(biāo)、旨在于探討晚期肺腺癌EGFR突變狀態(tài)與一線不同化療方案間的相關(guān)性,為臨床個(gè)體化一線化療方案提供參考。

      1 資料與方法

      1.1 入排標(biāo)準(zhǔn)

      1.1.1 入組標(biāo)準(zhǔn)(1)經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診為肺腺癌;(2)治療前經(jīng)組織學(xué)標(biāo)本或血液標(biāo)本檢測(cè)明確EGFR突變狀態(tài);(3)臨床分期為ⅢB/Ⅳ期;(4)入組前未經(jīng)過(guò)任何抗腫瘤治療;(5)一般狀態(tài)評(píng)分0~2分;(6)影像學(xué)存在可測(cè)量及評(píng)估病灶;(7)入組后至少接受2周期一線化療及2周期后有影像學(xué)復(fù)查;

      1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)(1)合并其他原發(fā)腫瘤;(2)臨床資料不完整。

      1.2 臨床資料收集2010年1月至2016年12月在廣州軍區(qū)總醫(yī)院經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診、EGFR突變狀態(tài)明確并接受一線化療的ⅢB/Ⅳ期肺腺癌患者,經(jīng)入排標(biāo)準(zhǔn)篩選后,最終共155例患者納入本研究。155例患者中,EGFR突變型65人,野生型90人,其中突變中19突變占46.2%,21突變占53.8%;中位年齡55歲(29~80歲);男性占70.3%,女性占29.7%;吸煙47人,非吸煙108人;PS評(píng)分0~1分150人,2分5人;ⅢB期28人,Ⅳ期127人;化療方案中,培美曲塞聯(lián)合鉑類(lèi)方案組48.4%,紫杉醇聯(lián)合鉑類(lèi)方案組占43.2%,吉西他濱聯(lián)合鉑類(lèi)方案組占8.4%。EGFR突變狀態(tài)與患者的一般臨床特征見(jiàn)表1。

      1.3 方法

      1.3.1 化療方案所有納入本研究的患者均采用每3周含鉑兩藥方案化療。具體化療方案如下:培美曲塞+鉑類(lèi)、紫杉醇+鉑類(lèi)、多西紫杉醇+鉑類(lèi)、吉西他濱+鉑類(lèi);其中培美曲塞劑量為500 mg/m2,第1天,紫杉醇175 mg/m2,第1天,多西紫杉醇75 mg/m2,第1天,吉西他濱 1 000 mg/m2,第1、8天,順鉑 75 mg/m2,第1天(或第1~3天),卡鉑 AUC=5 d1。每例患者至少接受2周期化療,化療期間根據(jù)患者具體情況酌情調(diào)整用藥劑量及化療周期。

      表1 EGFR突變狀態(tài)與患者臨床特征Tab.1 EGFR mutation status and the clinical characteristic of patients 例(%)

      1.3.2 療效評(píng)價(jià)治療效果根據(jù)實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1版(RECIST 1.1)分為:完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)和疾病進(jìn)展(PD)。其中RR定義為:2周期化療后,患者中CR+PR所占的百分比;PFS定義為:患者開(kāi)始化療時(shí)間至疾病進(jìn)展或死亡的時(shí)間。

      1.3.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,RR之間的比較使用χ2檢驗(yàn),PFS使用Kaplan?Meier繪制生存曲線并接受Log?rank檢驗(yàn),Cox回歸模型對(duì)晚期肺腺癌PFS進(jìn)行多因素分析。當(dāng)P<0.05時(shí)代表差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

      2 結(jié)果

      2.1 EGFR突變狀態(tài)與RR的關(guān)系155例患者均接受一線化療方案治療,根據(jù)RECIST 1.1版標(biāo)準(zhǔn),CR者 0例、PR者55例,SD者74例、PD者26例,總體RR為35.5%;其中EGFR突變型患RR為38.5%,野生型患者RR為33.3%,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

      2.2 EGFR突變狀態(tài)與PFS的關(guān)系直至觀察時(shí)間截點(diǎn),155例患者中有102例可評(píng)估PFS,49例失訪,4例仍在隨訪中,中位PFS為5.7個(gè)月;其中突變型PFS為7.1個(gè)月(95%CI5.7~8.4個(gè)月),野生型中位PFS為5.0個(gè)月(95%CI4.2~5.7個(gè)月),差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,圖1);多因素COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析表明:吸煙、EGFR突變狀態(tài)及含培美曲塞化療方案是晚期肺腺癌預(yù)后的獨(dú)立因素,而年齡、性別、PS狀態(tài)評(píng)分及臨床分期與晚期肺腺癌的預(yù)后無(wú)關(guān)(表2)。

      表2 COX回歸分析模型對(duì)生存期的多因素分析Tab.2 Multivariate analysis of survival time by COX regression model

      圖1 EGFR突變型與野生型患者的PFSFig.1 The PFS of patients with EGFR mutation or EGFR wild type

      2.3 EGFR突變狀態(tài)與化療方案之間關(guān)系

      2.3.1 不同EGFR突變狀態(tài)下相同化療方案之間的比較含培美曲塞方案共75例,其中EGFR突變型27例,野生型48例,兩者RR之間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(37.0%vs.33.3%,P>0.05);EGFR突變型PFS為10.1個(gè)月,明顯高于野生型5.7個(gè)月,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,圖2)。

      2.3.2 相同EGFR突變狀態(tài)下不同化療方案之間的比較EGFR突變型中使用含培美曲塞組的患者有27例,非培美曲塞組38例,兩組的有效率分別為37.0%、39.4%,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);而在PFS上,含培美曲塞組要明顯高于非培美曲塞組(10.1個(gè)月vs.5.1個(gè)月,P<0.05);EGFR野生型中,含培美曲塞組共48人,非培美曲塞組42人,兩者RR均為33.3%,而含培美曲塞組的PFS優(yōu)于非培美曲塞組(5.7個(gè)月vs.4.1個(gè)月,P<0.05)

      圖2 含培美曲塞組中,EGFR突變型與野生型患者的PFSFig.2 The PFS of patients with EGFR mutation or EGFR wild type in Pemetrexed?based chemotherapy group

      3 討論

      本研究中,筆者對(duì)155例EGFR突變狀態(tài)明確的晚期肺腺癌患者進(jìn)行回顧性分析,結(jié)果顯示:EGFR突變型和野生型患者的化療RR分別為38.5%和33.3%,與既往的報(bào)道大體一致[12]。IPASS研究[5]及 KALIKAKI等[13]的研究發(fā)現(xiàn)EGFR 突變的NSCLC患者ORR顯著高于野生型,本研究結(jié)果顯示EGFR突變型RR雖稍高于野生型,但無(wú)統(tǒng)計(jì)差異,結(jié)果可能與下列因素有關(guān):(1)觀測(cè)指標(biāo)不同:本研究是回顧性研究,無(wú)法精確確認(rèn)療效持續(xù)時(shí)間,只觀測(cè)RR,而IPASS及KALIKAKI等的研究觀測(cè)ORR;觀測(cè)指標(biāo)不同可能導(dǎo)致的結(jié)果不同;(2)化療方案不同,IPASS研究選用紫杉醇聯(lián)合鉑類(lèi),我們的研究化療方案包括了多種化療藥物聯(lián)合鉑類(lèi);(3)本研究入組病例數(shù)較IPASS及KALIKAKI等的研究少,導(dǎo)致研究結(jié)果不同。

      本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn):肺腺癌患者一線化療后,EGFR突變型患者比野生型患者具有更長(zhǎng)的PFS,COX回歸模型多因素分析中提示EGFR突變狀態(tài)是晚期肺腺癌預(yù)后的獨(dú)立因素,這與WU等[12]報(bào)導(dǎo)的結(jié)果一致,他們亦發(fā)現(xiàn)晚期NSCLC患者一線化療后,EGFR突變型比野生型具有更長(zhǎng)的PFS(5個(gè)月vs.3個(gè)月,P<0.05),COX回歸模型顯示EGFR突變型是晚期NSCLC患者的獨(dú)立預(yù)后因素(HR=0.598,95%CI:0.372~0.961,P< 0.05)。但也有Meta分析[14]中提示晚期NSCLC患者EGFR突變型可能具有更高的ORR,但其PFS及總生存期(overall survival,OS)則與野生型無(wú)明顯差異。結(jié)果需行大型前瞻性臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。

      在本研究亞組分析中,無(wú)論是EGFR突變狀態(tài)如何,以培美曲塞為基礎(chǔ)的化療方案與其他一線化療方案RR相似,但在PFS上則要優(yōu)于其他一線化療方案。在含培美曲塞方案中,EGFR突變型比野生型具有更長(zhǎng)PFS(10.1個(gè)月vs.5.7個(gè)月,P<0.05)。PARK等[15]的研究中顯示:晚期NSCLC中EGFR突變型患者二線接受培美曲塞單藥的RR與非培美曲塞聯(lián)合方案化療的RR差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(32.4%vs.17.4%,P>0.05),但培美曲塞單藥組PFS優(yōu)于非培美曲塞兩藥聯(lián)合方案組(4.2個(gè)月vs.2.7個(gè)月,P<0.05),該研究結(jié)論與本文研究結(jié)論一致。KANG等[16]在EGFR野生型患者中對(duì)比培美曲塞聯(lián)合鉑類(lèi)與非培美曲塞聯(lián)合鉑類(lèi)對(duì)一線化療療效影響的研究中發(fā)現(xiàn),含培美曲塞方案與非培美曲塞方案兩者有效率及PFS無(wú)明顯差異,本研究的RR跟KANG等發(fā)現(xiàn)一致,但在PFS上則不同,分析可能原因?yàn)椋罕狙芯咳虢M均為Ⅲ/Ⅳ期肺腺癌患者,且在含培美曲塞化療方案中大部分患者進(jìn)行了維持化療,而KANG的研究中入組的除肺腺癌外還有其他非鱗癌的患者,且在含培美曲塞化療方案中大部分患者均未進(jìn)行維持化療。

      綜上所述,在晚期肺腺癌一線化療中,EGFR突變型患者的PFS優(yōu)于野生型患者;無(wú)論EGFR突變與否,應(yīng)用含培美曲塞方案患者均有較長(zhǎng)的PFS,這種優(yōu)勢(shì)在突變型中更顯著,提示EGFR基因突變狀態(tài)有可能成為篩選培美曲塞獲益人群的指標(biāo)。本研究為回顧性研究且樣本量較小,結(jié)果有待前瞻性研究加以證實(shí)。

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