吡拉西坦聯(lián)合鹽酸多奈哌齊對血管性認(rèn)知障礙病人血清TNF-α、IL-6、hs-CRP、Hcy水平的影響

，，，

血管性認(rèn)知障礙(vascular cognitive impairment，VCI)是指由于各種腦血管病變所引起的從輕度認(rèn)知障礙到癡呆的一大類綜合征[1]。臨床表現(xiàn)除局灶性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征外，還包括一系列神經(jīng)心理癥狀和精神行為異常[2]。因此，對腦血管病危險因素進(jìn)行積極規(guī)范的預(yù)防與治療，可有效延緩VCI的進(jìn)展，提高病人生活質(zhì)量。吡拉西坦(腦復(fù)康)能改善腦創(chuàng)傷、腦炎等引起的認(rèn)知障礙，提高學(xué)習(xí)和記憶能力，適用于多種原因所致的記憶力減退及腦功能障礙[3]，是臨床治療VCI的常規(guī)藥物，但單一使用時效果并不理想。鹽酸多奈哌齊屬第二代膽堿酯酶抑制劑，是目前治療血管性癡呆的一線藥物。研究發(fā)現(xiàn)腫瘤壞死因子(tumour necrosis factor，TNF)-α、白介素(interleukin，IL)-6參與了VCI的病理過程[4-5]。超敏C反應(yīng)蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)是機(jī)體炎癥反應(yīng)時的敏感指標(biāo)，同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)水平升高可誘發(fā)腦血管病，上述血清因子均與VCI的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。本研究以我院2015年3月—2017年3月收治的VCI病人為研究對象，探討腦復(fù)康聯(lián)合鹽酸多奈哌齊治療血管性認(rèn)知障礙的療效及對病人血清TNF-α、IL-6、hs-CRP、Hcy水平的影響?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 入選標(biāo)準(zhǔn) ①符合《中國血管性認(rèn)知障礙診療指導(dǎo)規(guī)范(2016年)》中有關(guān)VCI的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，并經(jīng)臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查、實驗室檢查(如Hcy水平)等輔助檢查確診；②年齡55歲～80歲；③入院前3個月內(nèi)無腦復(fù)康、鹽酸多奈哌齊等相關(guān)藥物使用史；④病程≥3個月；⑤簡易精神狀況檢查量表(MMSE)評分0分～26分；⑥自愿受試，簽署知情同意書，依從性好；⑦能嚴(yán)格遵醫(yī)囑服藥、接受定期隨訪，臨床資料齊全。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①伴有其他精神疾病或神經(jīng)系統(tǒng)疾病病人；②因阿爾茨海默病、神經(jīng)癥或其他能引起癡呆或認(rèn)知功能障礙的疾?。虎酆喜盒阅[瘤或嚴(yán)重心、腎、腦等疾病者；④對本研究中的藥物過敏者；⑤依從性較差，無法按規(guī)定用藥者。

1.3 臨床資料 選取我院2015年3月—2017年3月收治的VCI病人90例。采取隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組。觀察組45例，男26例，女19例；年齡(67.15±8.26)歲；病程(1.71±0.68)年；MMSE評分(14.23±2.68)分；輕度認(rèn)知功能障礙29例，中度認(rèn)知功能障礙16例；伴有冠心病10例，高血壓27例，糖尿病8例。對照組45例，男28例，女17例；年齡(66.90±8.12)歲；病程(1.67±0.70)年；MMSE評分(14.32±2.71)分；輕度認(rèn)知功能障礙25例，中度認(rèn)知功能障礙20例；伴有冠心病14例，高血壓20例，糖尿病11例。兩組基線資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會同意。

1.4 方法 所有病人入院經(jīng)確診后均采取相同的一般治療，具體參照《中國血管性認(rèn)知障礙診療指導(dǎo)規(guī)范(2016年)》[6]。主要包括：①控制血壓、血脂、血糖以及抗血小板凝集等病因治療；②音樂療法、心理疏導(dǎo)、行為治療等非藥物治療方式，以減輕病人精神行為癥狀。對照組給予腦復(fù)康(華中藥業(yè)，國藥準(zhǔn)字H42020389)每次0.8 g，每日3次。觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用鹽酸多奈哌齊片[商品名：安理申，衛(wèi)材(中國)藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號：H20070181，規(guī)格：每片5 mg]治療，起始劑量每次5 mg，每日1次，后期根據(jù)病情酌情增加劑量為每次10 mg，每日1次。兩組均連續(xù)服用3個月。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 血清指標(biāo)檢測 所有病人均于治療前與治療1個月后清晨各抽取1次空腹肘靜脈血5 mL，離心分離血清，置于-80 ℃冰箱中保存，備用；儀器采用全自動生化分析儀(德國歐霸，型號XL-640)，Hcy、hs-CRP應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法測定，TNF-α、IL-6運用放射免疫法檢測，試劑盒均由美國賽默飛世爾科技公司提供，各指標(biāo)檢測步驟均參照配套說明書嚴(yán)格進(jìn)行。

1.5.2 不良反應(yīng)情況 詳細(xì)記錄所有病人用藥期間因藥物而引發(fā)的頭暈、胃腸道反應(yīng)、睡眠障礙等不良反應(yīng)/事件。

1.6 評定標(biāo)準(zhǔn)

1.6.1 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)治療前后MMSE評分評定療效?；究刂疲褐委熀驧MSE評分較治療前上升大于85%；顯效：治療后MMSE評分較治療前上升達(dá)50%～85%；有效：治療后MMSE評分上升20%～50%；無效：治療后MMSE評分上升低于20%[7]。

1.6.2 MMSE評分標(biāo)準(zhǔn) 總分范圍0分～30分，對病人即刻記憶、時間定向力、地點定向力、注意力及計算力、延遲記憶、語言、視空間進(jìn)行評分，分?jǐn)?shù)越高說明認(rèn)知功能障礙程度越輕。①正常：MMSE評分為27分～30分；②認(rèn)知功能輕度障礙：MMSE評分為21分～26分；③認(rèn)知功能中度障礙：MMSE評分為10分～20分；④認(rèn)知功能重度障礙：MMSE評分為0分～9分。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較 治療3個月后，觀察組總有效率為91.1%，較對照組(75.6%)明顯上升，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=3.92，P< 0.05)。詳見表1。

表1 兩組臨床療效比較 例(%)

2.2 兩組治療前后MMSE評分比較 與治療前比較，兩組治療3個月后MMSE評分均顯著升高(P<0.01)，且觀察組較對照組升高更明顯(P< 0.01)。詳見表2。

2.3 兩組治療前后血清指標(biāo)比較 與治療前比較，兩組治療3個月后血清TNF-α、IL-6、Hcy、hs-CRP水平均顯著降低(P< 0.01)，且觀察組較對照組降低更明顯(P< 0.01)。詳見表3。

表2 兩組治療前后MMSE評分比較(±s) 分

表3 兩組治療前后血清指標(biāo)比較(±s)

2.4 兩組不良反應(yīng)比較 觀察組因藥物所致的不良反應(yīng)發(fā)生率為6.7%(3/45)，對照組因藥物所致的不良反應(yīng)發(fā)生率為8.9%(4/45)，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，且兩組均未見嚴(yán)重不良反應(yīng)/事件。詳見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)比較

3 討 論

隨著我國人口老齡化，認(rèn)知功能障礙對人群健康的影響日益突出，VCI在認(rèn)知類疾病中占有相當(dāng)大的比例[8]。引起VCI的腦血管病變既包括腦血管本身的疾病，也包括心臟病變與顱外大血管病變間接引起的腦血流灌流異常。VCI的病因和危險因素包括年齡、腦血管病、高血壓、糖尿病、心臟病、高脂血癥等[9]。早期VCI可能僅表現(xiàn)為動作遲緩，隨著疾病進(jìn)展，病人會變得反應(yīng)遲鈍，信息加工速度減慢，語言表達(dá)出現(xiàn)問題，嚴(yán)重者表現(xiàn)為時間、地點、人物認(rèn)知障礙，存在自殺傾向。認(rèn)知障礙病人腦組織發(fā)生代謝性紊亂，主要是膽堿能系統(tǒng)受損，而膽堿能系統(tǒng)與學(xué)習(xí)記憶能力密切相關(guān)，系統(tǒng)通路中的主要神經(jīng)遞質(zhì)為乙酰膽堿(Ach)，其濃度影響學(xué)習(xí)記憶能力[10]。

腦復(fù)康屬于γ-氨咯酸的環(huán)化衍生物，其主要作用有：①直接作用于大腦皮質(zhì)，對抗物理、化學(xué)因素所致的腦功能損傷，激活、保護(hù)和修復(fù)神經(jīng)細(xì)胞；②促進(jìn)腦內(nèi)三磷腺苷(ATP)合成，提高ATP/二磷腺苷(ADP)比值，增強腦內(nèi)代謝；③增加Ach合成，增強神經(jīng)興奮傳導(dǎo)；④降低腦血管阻力，增加血流量[11-12]。王輝等研究發(fā)現(xiàn)吡拉西坦治療血管性腦癡呆，能促進(jìn)腦代謝，有利于腦組織及其功能恢復(fù)，明顯改善認(rèn)知功能，提高學(xué)習(xí)能力[13]。鹽酸多奈哌齊具有高選擇性、非競爭性、可逆性，可改善腦血管病病人認(rèn)知功能和記憶、思維能力，其作用機(jī)制可能是對乙酰膽堿酯酶(AchE)的選擇親和力比對丁酰膽堿酯酶(BchE)強1 250倍，可逆性地抑制突觸后膜上AchE引起的乙酰膽酰水解[14]，并已成為《中國血管性認(rèn)知障礙診療指導(dǎo)規(guī)范(2016年)》[6]的推薦用藥。本研究結(jié)果顯示，治療3個月后，觀察組總有效率為91.1%，高于對照組的75.6%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=3.92，P< 0.05)；觀察組治療3個月后MMSE評分顯著高于對照組(P< 0.01)。提示采用腦復(fù)康聯(lián)合鹽酸多奈哌齊治療VCI更能有效緩解病人癥狀、體征，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞代謝，改善認(rèn)知功能，增強學(xué)習(xí)、記憶能力，臨床效果更佳。究其原因可能與鹽酸多奈哌齊抑制Ach水解、提高Ach濃度等藥理作用有關(guān)。從用藥安全的角度來看，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率均較低，組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，且癥狀均較輕微，未見其他不良反應(yīng)/事件，說明腦復(fù)康聯(lián)合鹽酸多奈哌齊治療VCI安全有效。

TNF-α是一種單核因子，主要由單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，IL-6是一種細(xì)胞因子，屬于白細(xì)胞介素的一種，均與機(jī)體的炎癥反應(yīng)和免疫應(yīng)答關(guān)系密切。正常情況下TNF-α、IL-6對機(jī)體是一種保護(hù)反應(yīng)，過量釋放時則會對機(jī)體造成免疫病理損傷。VCI病人腦內(nèi)增高的炎癥因子通過血腦屏障進(jìn)入血循環(huán)，引起血清炎癥因子升高。TNF-α、IL-6均為促炎細(xì)胞因子，炎癥反應(yīng)損傷血管內(nèi)膜，神經(jīng)功能受損，導(dǎo)致認(rèn)知功能損害。炎癥因子引起的炎癥級聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致神經(jīng)元受損或凋亡，加重了認(rèn)知功能損害[15]。因此，血清TNF-α、IL-6水平與VCI的發(fā)生及預(yù)后密切相關(guān)，升高者預(yù)后不佳。肝臟合成的非特異性標(biāo)志物C反應(yīng)蛋白(CRP)，反映全身性炎癥反應(yīng)急性期狀態(tài)，hs-CRP是反映低水平炎癥狀態(tài)的靈敏指標(biāo)。病理狀態(tài)下，過度激活的IL-6誘導(dǎo)hs-CRP產(chǎn)生，激活補體系統(tǒng)，產(chǎn)生大量炎癥介質(zhì)和氧自由基，引起血管內(nèi)膜損傷，損害腦神經(jīng)，導(dǎo)致認(rèn)知障礙[16]。因此，hs-CRP水平可作為評估VCI認(rèn)知功能損害程度和治療效果的指標(biāo)。Hcy是人體內(nèi)含硫氨基酸的一個重要的代謝中間產(chǎn)物，Hcy高水平是心血管疾病及中風(fēng)的危險因素，其作用機(jī)制可能為：①Hcy對大腦皮層神經(jīng)元造成直接毒性；②與淀粉樣蛋白共同堆積在血管壁，引起動脈粥樣硬化；③大量的Hcy導(dǎo)致氧自由基增多，促進(jìn)氧化應(yīng)激反應(yīng)發(fā)生，細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化物生成增多，細(xì)胞膜通透性增加[17]。研究顯示，Hcy水平與腦小血管病、腦白質(zhì)疏松相關(guān)，是判斷VCI病人病情的監(jiān)測指標(biāo)之一[18]。本研究結(jié)果顯示，與治療前相比，兩組治療3個月后血清TNF-α、IL-6、Hcy、hs-CRP水平均顯著降低，且觀察組較對照組降低更顯著。表明腦復(fù)康聯(lián)合鹽酸多奈哌齊治療VCI，能有效降低炎癥因子水平，保護(hù)腦神經(jīng)，改善認(rèn)知功能，提高學(xué)習(xí)、記憶能力。一項動物實驗表明多奈哌齊可通過抑制TNF-α、IL-6等炎癥因子釋放，避免全身炎癥或炎癥介導(dǎo)的病理生理反應(yīng)，繼而起到保護(hù)心臟的目的[19]。Pohanka[20]亦指出多奈哌齊等藥物可通過抑制膽堿能系統(tǒng)來抑制細(xì)胞因子釋放，調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，保護(hù)機(jī)體。因此，鹽酸多奈哌齊保護(hù)VCI病人腦神經(jīng)的重要增效機(jī)制之一可能是通過抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)的途徑實現(xiàn)的。

綜上所述，腦復(fù)康與鹽酸多奈哌齊聯(lián)合治療血管性認(rèn)知障礙，能有效消除病人臨床癥狀、體征，減輕炎癥反應(yīng)，保護(hù)腦神經(jīng)，改善認(rèn)知功能，提高學(xué)習(xí)、記憶能力，臨床療效顯著且安全可靠，可作為臨床治療血管性認(rèn)知障礙的理想方案。但本研究也存在樣本量有限、觀察指標(biāo)不夠全面等局限性，所以對于腦復(fù)康聯(lián)合鹽酸多奈哌齊治療血管性認(rèn)知障礙的具體作用機(jī)制及遠(yuǎn)期療效與安全性，仍有待更多大樣本、多中心、大規(guī)模的長期研究進(jìn)一步論證與分析。

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