皮下注射促紅素治療心腎貧血綜合征的療效觀察

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慢性心力衰竭、慢性腎功能疾病、貧血三者之間相互影響，任何一方的惡化都會加重其他兩方面的進(jìn)展，最終形成一個(gè)惡性循環(huán)，即心腎貧血綜合征(CRAS)[1]。慢性心力衰竭作為一種常見的心血管疾病，主要因原發(fā)性的心肌疾病與心室長時(shí)間的超負(fù)荷容量，導(dǎo)致心肌收縮能力減退，從而造成心臟排血量出現(xiàn)異常，可并發(fā)肝臟、腎臟等多個(gè)器官的功能不全。臨床研究報(bào)道慢性腎衰竭為慢性心力衰竭病人死亡的常見獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2-3]。同時(shí)慢性腎衰竭病人多存在血液系統(tǒng)異常，表現(xiàn)為不同程度的貧血，導(dǎo)致病人的病死率增加[4]。CRAS病人的治療是臨床一大難點(diǎn)，研究發(fā)現(xiàn)，皮下注射促紅素可利于紅細(xì)胞的合成，提高心肌活性，從而緩解病人的心功能狀態(tài)[5]。本研究分析皮下注射促紅素在心腎貧血綜合征病人中的應(yīng)用效果及對病人心功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2016年1月—2017年3月于我院就診的86例心腎貧血綜合征病人，納入標(biāo)準(zhǔn)[6-7]：經(jīng)臨床癥狀、超聲心動(dòng)圖等確診為慢性心力衰竭；經(jīng)腎功能、尿常規(guī)等檢查確診為慢性腎衰竭；血紅蛋白(Hb)<110 g/L以；紐約心臟病協(xié)會(NYHA)心功能分級Ⅱ級～Ⅲ級；左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)<40%；家屬及病人簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：限制性和肥厚性心包、心肌疾病或者器質(zhì)性心臟疾??；急性冠脈綜合征；嚴(yán)重心律失常；其他因素所致貧血；惡性腫瘤；近期伴外科手術(shù)或者創(chuàng)傷；接受透析治療者。參照抽簽法分為對照組與研究組，各43例。對照組男23例，女20例；年齡48歲～71歲(63.24歲±4.52歲)。研究組男21例，女22例；年齡46歲～70歲(63.98歲±4.73歲)。兩組性別、年齡等比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 對照組予以血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、洋地黃、利尿劑、血管擴(kuò)張劑、β受體阻滯劑、鐵劑等常規(guī)治療，以緩解心臟負(fù)荷、提高心肌收縮力、糾正酸堿平衡代謝紊亂、電解質(zhì)紊亂，期間囑病人低脂、低鹽、低蛋白飲食。研究組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用促紅素(江西新和藥業(yè)有限公司)，50 IU/kg～100 IU/kg皮下注射，每周2次，待Hb>120 g/L時(shí)可適當(dāng)減量，兩組均連續(xù)治療6個(gè)月。于治療結(jié)束時(shí)評估療效，并記錄不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 血清指標(biāo)檢測 分別于治療前后采集病人2 mL空腹靜脈血，常規(guī)處理后待檢。腦鈉肽(BNP)采用放射免疫法檢測。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清肌酐，并計(jì)算內(nèi)生肌酐清除率(Ccr)。同型半胱氨酸(Hcy)按速率散射比濁法檢測。鐵蛋白(SF)、Hb采用全自動(dòng)生化分析儀檢測。腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測。

1.3.2 彩色多普勒超聲檢測 于治療前后采用彩色多普勒超聲測定LVEF及左心室舒張末期內(nèi)徑(LVDd)。

1.3.3 6 min步行試驗(yàn)(6MWT) 于30 m直長廊兩端與中間各放置一凳子，指導(dǎo)病人在30 m走廊里往返步行，且排除外界干擾，記錄病人6min中內(nèi)的最遠(yuǎn)距離。

1.4 療效評定標(biāo)準(zhǔn) 顯效：臨床癥狀明顯改善，心功能及腎功能顯著緩解，Hb>120 g/L；好轉(zhuǎn)：臨床癥狀有一定改善，心功能及腎功能有所緩解，Hb>120 g/L；無效：臨床癥狀及心功能、腎功能無改變甚至加重，Hb<120 g/L[8]。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較(見表1)

表1 兩組臨床療效比較 例(%)

2.2 兩組治療前后心功能比較 治療前，兩組心功能指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組心功能指標(biāo)均明顯改善，但研究組改善更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組治療前后心功能比較(±s)

2.3 兩組治療前后腎功能比較 治療前，兩組腎功能指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組腎功能指標(biāo)均明顯改善，但研究組改善更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組治療前后腎功能比較(±s)

2.4 兩組治療前后貧血指標(biāo)比較 治療前，兩組貧血指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組SF降低，Hb上升，研究組SF低于對照組，Hb高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組治療前后貧血指標(biāo)比較(±s)

2.5 兩組治療前后炎性介質(zhì)比較 治療前，兩組炎性介質(zhì)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組炎性介質(zhì)均降低，研究組低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表5。

表5 兩組治療前后炎性介質(zhì)比較(±s) ng/L

2.6 不良反應(yīng) 對照組出現(xiàn)4例胃腸道不適，2例皮膚瘙癢；研究組出現(xiàn)3例胃腸道不適，2例皮膚瘙癢。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討 論

慢性心力衰竭是一種由心臟疾病造成心功能不全的綜合征，病情程度輕重不一，為心血管疾病死亡的重要誘因[9]。慢性心力衰竭病人存在血流動(dòng)力學(xué)異常，造成腎臟的灌注壓降低，從而誘導(dǎo)神經(jīng)內(nèi)分泌出現(xiàn)異常激活，導(dǎo)致腎臟內(nèi)部血氧不足，使腎臟產(chǎn)生繼發(fā)性損傷，同時(shí)治療所采用的抗生素、利尿劑等藥物多由腎臟排泄，進(jìn)一步造成腎功能損傷[10]。慢性腎衰竭可下調(diào)促紅細(xì)胞生成素的表達(dá)，減少鐵攝入，縮短紅細(xì)胞的生存時(shí)間，造成貧血[11]；反之貧血可誘導(dǎo)外周血管擴(kuò)張，降低血壓，激活交感神經(jīng)系統(tǒng)，增加心率，從而使心臟的每搏輸出量增加，心肌氧供缺乏，加劇心肌損傷[12]；其次貧血可降低血液黏滯度，使回心血量增加，進(jìn)一步增加心臟的負(fù)荷，加快心率；此外貧血使腎臟血流量降低，引起腎臟血管收縮，導(dǎo)致水鈉潴留，引起腎功能降低，形成一種CRAS的惡性循環(huán)[13]。

心腎貧血綜合征以藥物治療為主要方式，常規(guī)抗心力衰竭、腎衰竭時(shí)還需積極處理貧血[14]。促紅素來自于腎臟的糖蛋白，其受體可廣泛分布于血管、腎臟、心臟等，可起到多種生物學(xué)作用[15]。研究顯示，心腎貧血綜合征病人皮下注射促紅素后可促進(jìn)心腎功能的改善，并可積極糾正機(jī)體的貧血狀態(tài)，本研究顯示，研究組總有效率顯著高于對照組，進(jìn)一步證實(shí)其臨床療效[16]。

基礎(chǔ)研究顯示，心腎貧血綜合征病人心肌細(xì)胞可出現(xiàn)不同程度的損傷，機(jī)體可釋放多種細(xì)胞因子進(jìn)入血液，BNP作為一種神經(jīng)激素，主要通過心室肌細(xì)胞分泌，能夠提示心室過勞，同時(shí)可利于血管舒張，促使心臟前后負(fù)荷降低，減少心臟做功，心室壓力增加能夠促進(jìn)BNP的分泌，BNP是評估心功能的重要指標(biāo)[17-18]。LVEF與心肌收縮能力有著密切的聯(lián)系，心肌收縮能力越強(qiáng)LVEF則越高；LVDd可客觀反映心室大小，從而利于判斷心肌肥厚。6MWT作為一種次極量運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)，和運(yùn)動(dòng)峰耗氧量存在明顯的相關(guān)性[19]。本研究結(jié)果顯示，皮下注射促紅素治療后BNP、LVDd顯著降低，LVEF、6MWT明顯增加，說明促紅素可改善病人心功能，可能與促紅素能夠促進(jìn)蛋白絡(luò)氨酸激酶2的激活，并促進(jìn)抗凋亡基因表達(dá)，從而對抗細(xì)胞凋亡，同時(shí)可作用于內(nèi)皮祖細(xì)胞，利于心肌血管的生成，提高心肌血供，也可誘導(dǎo)心肌細(xì)胞的增殖有關(guān)[20]。

Ccr是評估腎小球?yàn)V過率(GFR)的常用指標(biāo)，但對GFR的評估多高于實(shí)際值，且可受到藥物、葡萄糖等因素的干擾[21]。Hcy分布于機(jī)體眾多組織內(nèi)，其水平上升同腎功能損害有關(guān)，機(jī)體正常狀態(tài)下，Hcy代謝相關(guān)酶存在于腎臟中。腎功能損傷時(shí)，Hcy代謝相關(guān)酶缺乏或者活性喪失，阻滯代謝通道，造成血液中Hcy蓄留，無法有效清除，進(jìn)而造成Hcy濃度上升[22]。同時(shí)Hcy濃度過高又可誘導(dǎo)動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖、血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，導(dǎo)致血管痙攣、血氧不足，使細(xì)胞變性、凋亡加速，增加血漿黏度，形成泡沫細(xì)胞，加重慢性心力衰竭，進(jìn)一步使腎臟受損[23]。本研究顯示，皮下注射促紅素治療后Ccr顯著上升，Hcy明顯降低，說明促紅素可促進(jìn)機(jī)體腎功能的改善，從而利于慢性心力衰竭及貧血的緩解。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，皮下注射促紅素治療后貧血指標(biāo)顯著改善，可能和促紅素與受體結(jié)合后誘導(dǎo)干細(xì)胞的分化、增殖及成熟，刺激紅細(xì)胞的分泌，增加Hb濃度，且可確保紅細(xì)胞膜的穩(wěn)定性，導(dǎo)致紅細(xì)胞的抗氧化能力增加有關(guān)[24]。研究顯示，炎性因子參與心臟重塑，同時(shí)可阻止骨髓及腎臟生成紅細(xì)胞的能力，影響鐵離子合成及分泌，阻止Hb的合成[25]。TNF-α能夠誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，從而對其他細(xì)胞因子形成影響，導(dǎo)致心肌肥厚、腎功能不全等；IL-6可由多種細(xì)胞合成，IL-6是炎癥反應(yīng)的重要介質(zhì)，可與心肌細(xì)胞的特定受體結(jié)合后形成復(fù)合物，發(fā)揮細(xì)胞毒性及負(fù)性肌力作用。本研究結(jié)果顯示，皮下注射促紅素治療后TNF-α、IL-6顯著降低，表明促紅素可糾正機(jī)體的炎癥反應(yīng)，可能與其能夠使信號轉(zhuǎn)導(dǎo)因子激活有關(guān)。此外本研究發(fā)現(xiàn)，兩組均有少數(shù)病人出現(xiàn)胃腸道不適及皮膚瘙癢，但癥狀均比較輕微，且兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

綜上所述，皮下注射促紅素治療心腎貧血綜合征，可改善病人心腎功能，糾正機(jī)體貧血，且可抑制炎癥反應(yīng)。

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