酸性離子液體催化合成7-羥基-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮

劉長春

(江蘇食品藥品職業(yè)技術(shù)學(xué)院藥學(xué)院，江蘇 淮安 223003)

阿立哌唑(Aripiprazole)是2(1H)-喹啉酮類衍生物，由日本大琢制藥公司(Otsuka公司)和美國Bristo1-Myers Squibb公司聯(lián)合開發(fā)的一個新型非典型抗精神病藥，于2002年在美國上市，用于治療精神分裂癥，具有獨特的作用機(jī)制，能顯著改善精神分裂癥的陽性和陰性癥狀，且安全性好，副作用少[1, 2]。

阿立哌唑

7-羥基-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮是合成抗精神病藥阿立哌唑及月桂酰阿立哌唑的重要片段[3]，文獻(xiàn)報道的合成方法有：(1)以間氨基苯甲醚和3-氯丙酰氯為原料，經(jīng)N-酰化和分子內(nèi)傅-克烴化反應(yīng)合成，兩步反應(yīng)的總收率為59%[4]；采用肉桂酰氯替代3-氯丙酰氯反應(yīng)，總收率達(dá)63%[5]。但該法環(huán)合反應(yīng)溫度較高，使用大量的AlCl3和有機(jī)溶劑，產(chǎn)生大量含鋁的強(qiáng)酸性廢水。(2)以間氨基苯酚和3-甲氧基丙酰氯為原料，用少量三氟化硼乙醚溶液替代三氯化鋁，經(jīng)酰化水解、傅-克烷基化兩步反應(yīng)合成，總收率81%，純度98.5%，無需精制即可用于合成阿立哌唑[6]。但該法使用大量甲苯，后處理工藝復(fù)雜，仍產(chǎn)生大量酸性廢水。(3)以間羥基苯胺和丙酰氯為原料，在雙子表面活性劑5,5′-亞甲基雙(2-十二烷基苯磺酸)的作用下，于130 ℃反應(yīng)12 h，收率84%，反應(yīng)體系可重復(fù)使用[7]。該法反應(yīng)溫度較高，反應(yīng)時間長，使用毒性較大、有刺激性的3-氯丙酰氯，給生產(chǎn)操作帶來不便。

酸性離子液體作為一種新興的高效催化劑和反應(yīng)介質(zhì)用于有機(jī)合成，反應(yīng)條件易于控制，收率高，可以重復(fù)使用，對環(huán)境友好，已成為綠色有機(jī)合成領(lǐng)域的研究熱點之一[8-13]。近年來氯銦酸鹽離子液體由于反應(yīng)選擇性高，對水和空氣不敏感，已被用于催化Friedel-Crafts反應(yīng)[14-16]，結(jié)果令人滿意。為此，筆者制備了兼具Br?nsted酸性和Lewis酸性的離子液體1-(3-磺酸)丙基-3-甲基咪唑氯銦酸鹽([HO3S-pmim]Cl-InCl3)，并將其用于無溶劑條件下催化間氨基苯酚和丙烯酸甲酯進(jìn)行串聯(lián)的?；头肿觾?nèi)Friedel-Crafts烷基化反應(yīng)，合成了7-羥基-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮。反應(yīng)式如下：

1 實 驗

1.1 主要試劑與儀器

間氨基苯酚、丙烯酸甲酯、三氯化銦、1-甲基咪唑，化學(xué)純，國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司；1,3-丙烷磺內(nèi)酯(99%)，武漢風(fēng)帆化工有限公司。

5-DX紅外光譜儀(KBr壓片或液膜)，美國Nicolet公司；AVANCE 400核磁共振儀(TMS作內(nèi)標(biāo)，CDCl3作溶劑)，瑞士Bruker公司；X-4型顯微熔點儀，北京泰克儀器有限公司。

1.2 酸性離子液體的制備

將12.2 g (0.1 mol)1,3-丙烷磺內(nèi)酯和50 mL乙酸乙酯加入三口燒瓶中，油浴加熱至50 ℃，攪拌下緩慢滴加8.2 g (0.1 mol)1-甲基咪唑，滴完后繼續(xù)攪拌反應(yīng)2 h。反應(yīng)結(jié)束后，過濾，用乙醚和乙酸乙酯各洗滌3次，100 ℃下干燥3 h，得到白色固體1-甲基-3-(丙基-3-磺酸基)咪唑鹽。將得到的固體溶于水中，攪拌下常溫緩慢滴加8.5 mL (0.1 mol)濃鹽酸，滴完后緩慢加熱至90 ℃，攪拌反應(yīng)2 h。真空除水3 h，得到相應(yīng)的Br?nsted酸性離子液體[HO3S-pmim]Cl。

按不同物質(zhì)的量比分別準(zhǔn)確稱取InCl3和[HO3S-pmim]Cl，將InCl3緩慢分批加入到[HO3S-pmim]Cl中，60 ℃下攪拌反應(yīng)2 h，得到不同配比的離子液體[HO3S-pmim]Cl-InCl3。1H NMR(CDCl3),δ: 2.47～2.53 (m, 2H), 3.40 (t,J=7.1 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 4.31 (t,J=8.0 Hz, 2H), 7.50 (t,J=2.1 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 9.02 (t,J=2.1 Hz, 1H), 10.24(s, 1H); IR (液膜),σ/cm-1: 3 436, 3 190, 2 933, 1 652, 1 576, 1 271, 1 096。

1.3 7-羥基-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮的合成

在三口燒瓶中加入2.18 g (20 mmol)間氨基苯酚，1.72 g (20 mmol)丙烯酸甲酯，1.84 g [HO3S-pmim]Cl-InCl3離子液體，加熱至110 ℃攪拌反應(yīng)3 h。冷卻至室溫，用甲苯萃取(3×10 mL)，余下的離子液體可重復(fù)使用。萃取相經(jīng)減壓蒸餾除去甲苯，得到粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物加15 mL甲醇和1 mL水加熱回流溶解，冷卻結(jié)晶，抽濾，60 ℃真空干燥，得到3.13 g 7-羥基-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮，收率96.0%，熔點231.4～232.1 ℃(文獻(xiàn)值[7]：228～230 ℃)。1H NMR(CDCl3),δ: 2.47 (t,J=8.1 Hz, 2H, CH2), 2.79 (t,J=8.1 Hz, 2H, CH2), 6.36～6.41 (m, 2H, ArH), 6.92 (s, 1H, ArH), 9.26 (s, 1H, NH), 9.95 (s, 1H, OH); IR(KBr),σ/cm-1: 3 311, 1 658, 1 543, 1 311, 1 202, 865。

2 結(jié)果與討論

在[HO3S-pmim]Cl-InCl3催化下，間氨基苯酚與丙烯酸甲酯?；蒒-(3-羥基)苯基丙烯酰胺，繼而發(fā)生分子內(nèi)Friedel-Crafts烷基化，得到7-羥基-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮。作為?；虵riedel-Crafts烷基化反應(yīng)的催化劑，[HO3S-pmim]Cl-InCl3的酸性對反應(yīng)有較大影響。有研究表明，隨著金屬鹵化物含量的增加，Br?nsted-Lewis酸性離子液體的Lewis酸性逐漸增強(qiáng)，有利于進(jìn)行Friedel-Crafts反應(yīng)[14]。

表1 不同催化劑對反應(yīng)的影響

* 在反應(yīng)中添加了離子液體質(zhì)量10%的水。

表2為反應(yīng)物用量、催化劑用量、反應(yīng)溫度和反應(yīng)時間等對反應(yīng)收率的影響。由表2可以看出，等物質(zhì)的量的間氨基苯酚與丙烯酸甲酯反應(yīng)，

目標(biāo)產(chǎn)物收率最高；丙烯酸甲酯過量時，可能會與生成的目標(biāo)產(chǎn)物發(fā)生Friedel-Crafts烷基化等副反應(yīng)，使收率下降。[HO3S-pmim]Cl-InCl3用量太少，對反應(yīng)的催化效果不好；而用量太多，對反應(yīng)的催化活性太高，可能導(dǎo)致少量的苯胺與丙烯酸酯直接發(fā)生Friedel-Crafts反應(yīng)，使收率稍有降低，還會造成浪費和分離操作困難。當(dāng)溫度為90 ℃時，反應(yīng)不能較好地進(jìn)行，目標(biāo)產(chǎn)物收率不高；隨著反應(yīng)溫度的升高，反應(yīng)速率逐漸加快，收率也隨之提高；當(dāng)溫度高于110 ℃時，由于副反應(yīng)的增加，收率反而下降。延長反應(yīng)時間有利于?；屯榛磻?yīng)的進(jìn)行，目標(biāo)產(chǎn)物收率不斷增加，當(dāng)反應(yīng)時間達(dá)到3 h后，未發(fā)現(xiàn)收率有明顯增加。

表2 反應(yīng)條件的優(yōu)化

將分離得到的酸性離子液體[HO3S-pmim]Cl-InCl3直接用于間氨基苯酚與丙烯酸甲酯的反應(yīng)，在優(yōu)化反應(yīng)條件下考察其重復(fù)使用性能，結(jié)果見表3。結(jié)果表明，重復(fù)使用10次后，[HO3S-pmim]Cl-InCl3仍然具有較高的催化活性，目標(biāo)產(chǎn)物收率無明顯降低，可以重復(fù)使用。

表3 酸性離子液體的重復(fù)使用

3 結(jié) 論

酸性離子液體[HO3S-pmim]Cl-InCl3在無溶劑條件下可以催化間氨基苯酚與丙烯酸甲酯發(fā)生串聯(lián)的?；头肿觾?nèi)Friedel-Crafts烷基化反應(yīng)，合成了7-羥基-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮。InCl3與[HO3S-pmim]Cl摩爾比為2∶1的離子液體表現(xiàn)出很高的催化活性，目標(biāo)產(chǎn)物收率達(dá)96.0%，高于文獻(xiàn)[4-7]報道，而且加入離子液體質(zhì)量10%的水，收率下降不明顯，有利于工業(yè)化生產(chǎn)操作。離子液體分離回收簡便，重復(fù)使用10次，目標(biāo)產(chǎn)物收率仍為91.7%，對環(huán)境友好。

[1] Casey A B, Canal C E. Classics in chemical neuroscience: Aripiprazole[J]. ACS Chem Neurosci, 2017, 8(6): 1135-1146.

[2] Li D J, Tseng P T, Stubbs B, et al. Efficacy, safety and tolerability of aripiprazole in bipolar disorder: An updated systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials[J]. Prog Neuro-Psychoph, 2017, 79(Pt B):289-301.

[3] Perry J M, Deaver D R, Hickey M B, et al. Pharmaceutical compositions having improved storage stability: US, 20140088115[P]. 2014-03-27.

[4] 葛海霞, 王禮琛, 余潛. 7-羥基-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮的合成及兩個副產(chǎn)物的分離確證[J]. 中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué), 2005, 22(5): 390-392.

[5] 周偉軍. 7-羥基-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮的新合成方法研究[J]. 廣州化工, 2012, 40(10): 89,97.

[6] 奚小金, 謝軍民, 王淑芬. 7-羥基-3,4-二氫-2(1H)喹啉酮的合成[J]. 化工時刊, 2008, 22(11): 26-27.

[7] 裴文, 楊振平, 孫莉, 等. 一種羥基取代-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮類化合物的合成方法: CN, 102816115[P]. 2014-03-26.

[8] 袁加程, 劉長春. 離子液體中6-羥基-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮的合成[J]. 精細(xì)化工, 2014, 31(5): 603-606.

[9] 劉長春.Br?nsted酸離子液體催化合成2-芳基-2,3-二氫-4(1H)-喹啉酮[J].精細(xì)化工, 2012, 29(8): 778-782.

[10] Chen Min, Li Di, Luo Ying, et al. Synthesis of 5-benzoylacenaphthene in the presence of Lewis acidic ionic liquids [J]. J Ind Eng Chem, 2011, 17(1): 14-17.

[11] Kondamudi K, Elavarasan P, Dyson P J, et al. Alkylation ofp-cresol with tert-butyl alcohol using benign Br?nsted acidic ionic liquid catalyst [J]. J Mol Catal A: Chem, 2010, 321(1-2): 34-41.

[12] 康艷慧, 郭亞楠, 陳平. —SO3H功能化Br?nsted酸性離子液體[MIM-BS][TsO]的制備及其催化性能研究[J]. 精細(xì)石油化工, 2016(3): 11-15.

[13] 宋河遠(yuǎn), 康美榮, 金福祥, 等. Br?nsted酸性離子液體催化縮醛化反應(yīng)合成聚甲氧基二烷基醚[J]. 催化學(xué)報, 2017, 38(5): 853-861.

[14] Earle M J, Hakala U, Hardacre C, et al. Chloroindate(Ⅲ) ionic liquids: recyclable media for Friedel-Crafts acylation reactions [J]. Chem Commun, 2005, 903-905.

[15] Zhao Haihong, Yu Ningya, Wang Jiqing, et al. Preparation and catalytic activity of periodic mesoporous organosilica incorporating Lewis acidic chloroindate(Ⅲ) ionic liquid moieties [J]. Microporous Mesoporous Mater, 2009, 122(1-3): 240-246.

[16] Gunaratne H Q N, Lotz T J, Seddon K R. Chloroindate(Ⅲ) ionic liquids as catalysts for alkylation of phenols and catechol with alkenes [J]. New J Chem, 2010, 34, 1821-1824.

[17] Apperley D C, Hardacre C, Licence P, et al. Speciation of chloroindate(Ⅲ) ionic liquids [J]. Dalton Trans, 2010, 39(37): 8679-8687.