三種常用碳青霉烯類抗菌藥物治療呼吸系統(tǒng)和/或泌尿系統(tǒng)細(xì)菌感染的循證藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)

洪琳，馮建華，洪瑛，邵瓊，廖華

比阿培南、美羅培南和亞胺培南/西司他丁是臨床常用的3種碳青霉烯類抗菌藥物，均對(duì)革蘭陽性菌、革蘭陰性菌和厭氧菌具有較強(qiáng)的抗菌活性，且對(duì)β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定，是治療重癥感染的首選抗菌藥物。體外藥敏試驗(yàn)結(jié)果顯示，3種常用碳青霉烯類抗菌藥物對(duì)腸桿菌科細(xì)菌的敏感率均＞93%，對(duì)甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌的敏感率均為100%，其中比阿培南對(duì)銅綠假單胞菌的敏感率高于美羅培南和亞胺培南/西司他丁，但對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌和腸球菌抗菌活性稍差［1-2］。循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，3種常用碳青霉烯類抗菌藥物治療呼吸系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)細(xì)菌感染的臨床療效及安全性間無明顯差異［3-4］。目前，臨床可供選擇的比阿培南、美羅培南和亞胺培南/西司他丁仿制藥及原研藥達(dá)數(shù)十種，故臨床醫(yī)師在選擇碳青霉烯類抗菌藥物時(shí)不僅考慮藥物的安全性、有效性，還應(yīng)考慮藥物的經(jīng)濟(jì)性。目前，大多數(shù)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)僅涉及2～3種藥物，且樣本量較小，推薦證據(jù)有限。本研究采用循證藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)方法比較了比阿培南、美羅培南和亞胺培南/西司他丁治療呼吸系統(tǒng)和/或泌尿系統(tǒng)細(xì)菌感染的成本-效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究類型：臨床證據(jù)可靠性符合美國紐約州立大學(xué)證據(jù)金字塔（九級(jí)證據(jù)）中的前六級(jí)，包括系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析、隨機(jī)對(duì)照研究、隊(duì)列研究、病例對(duì)照研究、病例系列、病例報(bào)告［5］；（2）研究對(duì)象：明確診斷為呼吸系統(tǒng)和/或泌尿系統(tǒng)細(xì)菌感染；（3）治療方法：采用比阿培南、美羅培南和亞胺培南/西司他丁治療，療程7～14 d，藥物用法用量和生產(chǎn)廠家明確；（4）結(jié)局指標(biāo)：臨床療效、細(xì)菌清除效果、不良反應(yīng)。文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)：綜述，藥物上市前Ⅲ、Ⅳ期臨床研究，數(shù)據(jù)不準(zhǔn)確、重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、維普中文期刊全文數(shù)據(jù)庫（VIP）、萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)，并手動(dòng)檢索相關(guān)雜志、會(huì)議論文及學(xué)術(shù)論文，采用主題詞與自由詞相結(jié)合的檢索方法，檢索時(shí)間2000—2017年。檢索詞為比阿培南、亞胺培南、美羅培南、呼吸系統(tǒng)細(xì)菌感染（包括慢性阻塞性肺疾病急性加重、社區(qū)獲得性肺炎、院內(nèi)獲得性肺炎、吸入性肺炎、支氣管擴(kuò)張合并感染）和泌尿系統(tǒng)細(xì)菌感染（包括慢性腎盂腎炎急性發(fā)作、急性膀胱炎、復(fù)雜性尿路感染等）。

1.3 數(shù)據(jù)提取 由2名研究者交叉獨(dú)立提取有效數(shù)據(jù)，如遇分歧由第三位研究人員或咨詢相關(guān)專業(yè)人士協(xié)商解決。提取內(nèi)容：（1）受試者例數(shù)；（2）干預(yù)措施，包括抗菌藥物名稱、生產(chǎn)廠家、用法用量及療程；（3）結(jié)局指標(biāo)：總例數(shù)及有效例數(shù)，治療前分離菌株數(shù)及治療后清除菌株數(shù)，不良反應(yīng)。

1.4 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析

1.4.1 成本確定 成本包括直接成本和間接成本，直接成本包括藥品費(fèi)用、治療費(fèi)用、檢查費(fèi)用、護(hù)理費(fèi)用等，由于患者基礎(chǔ)治療方案不完全一致，且不同醫(yī)療機(jī)構(gòu)治療費(fèi)用、檢查費(fèi)用、護(hù)理費(fèi)用等不同，為了便于計(jì)算，假設(shè)除抗菌藥物費(fèi)用外，其他費(fèi)用均基本相同。本研究納入患者的治療療程為7～14 d，為了便于計(jì)算，所有抗菌藥物費(fèi)用均按療程14 d計(jì)算，故成本即為碳青霉烯類抗菌藥物治療14d的費(fèi)用。但藥品價(jià)格時(shí)有變化，考慮藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)是為未來用藥決策提供優(yōu)選方案，故以最新的、目前正在執(zhí)行的政府機(jī)構(gòu)發(fā)布的價(jià)格為計(jì)算依據(jù)［5］，本研究參照2016年北京市藥品招標(biāo)采購平臺(tái)公布的全國最低指導(dǎo)價(jià)格。

1.4.2 成本-效果分析 成本-效果比（C/E）表示取得單位效果所需要的成本，C/E越小表明成本越低；但僅靠C/E易得出錯(cuò)誤的評(píng)價(jià)結(jié)論，故應(yīng)進(jìn)一步行增量分析，增量成本-效果比（ΔC/ΔE）是以最低成本方案為參照，其他方案與之比較形成的成本差額與效果差額的比值。如果ΔC/ΔE為負(fù)值，表示該方案與最低成本方案相比治療成本更高、效果更差，屬于劣質(zhì)方案；如果ΔC/ΔE為正值，表示該方案與最低成本方案相比治療成本更高、效果更好，需進(jìn)一步分析，ΔC/ΔE＞C/E（最低成本方案）表示該方案不具有經(jīng)濟(jì)性，反之ΔC/ΔE＜C/E（最低成本方案）表示該方案具有經(jīng)濟(jì)性［6］。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)算C/E及ΔC/ΔE；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)基本特征 共檢索出相關(guān)文獻(xiàn)62篇，參照文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)最終納入文獻(xiàn)13篇［7-19］，包括1 574例呼吸系統(tǒng)和/或泌尿系統(tǒng)細(xì)菌感染患者，3種常用碳青霉烯類抗菌藥物，10個(gè)生產(chǎn)廠家。根據(jù)治療方案及藥物生產(chǎn)廠家將所有患者分為A組326例（采用南京先聲東元制藥有限公司生產(chǎn)的比阿培南治療）、B組72例（采用江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)的比阿培南治療）、C組59例（采用石藥集團(tuán)有限公司生產(chǎn)的比阿培南治療）、D組132例（采用珠海聯(lián)幫制藥股份有限公司生產(chǎn)的比阿培南治療）、E組415例（采用美國默沙東制藥生產(chǎn)的亞胺培南/西司他丁治療）、F組114例（采用日本住友制藥株式會(huì)社生產(chǎn)的美羅培南治療）、G組213例（采用深圳海濱制藥有限公司生產(chǎn)的美羅培南治療）、H組153例（采用浙江海正藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)的美羅培南治療）、I組40例（采用?？谥扑帍S有限公司生產(chǎn)的美羅培南治療）、J組50例（采用石藥集團(tuán)有限公司生產(chǎn)的美羅培南治療），詳見表1。

2.2 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析 H組患者臨床療效和細(xì)菌清除效果的C/E均為最小，以H組作為對(duì)照計(jì)算ΔC/ΔE，結(jié)果顯示，C組、E組、F組、I組和J組患者臨床療效的ΔC/ΔE為負(fù)值；A組、B組、D組和G組患者臨床療效的ΔC/ΔE為正值，且4組患者臨床療效的ΔC/ΔE＞C/E（H組）。B組、C組、E組、F組、G組、I組和J組患者細(xì)菌清除效果的ΔC/ΔE為負(fù)值；A組、D組患者細(xì)菌清除效果的ΔC/ΔE為正值，且兩組患者細(xì)菌清除效果的ΔC/ΔE＞C/E（H組），見表2。

2.3 敏感性分析 我國部分改革試點(diǎn)醫(yī)院已采用取消藥品15%加成的藥品銷售政策，實(shí)現(xiàn)零差價(jià)銷售。因此，本研究假設(shè)藥品費(fèi)用下降15%，其他費(fèi)用不變，重新計(jì)算成本-效果。結(jié)果顯示，H組患者臨床療效和細(xì)菌清除效果的C/E均為最小，以H組作為對(duì)照計(jì)算ΔC/ΔE，結(jié)果顯示，C組、E組、F組、I組和J組患者臨床療效的ΔC/ΔE為負(fù)值；A組、B組、D組和G組患者臨床療效的ΔC/ΔE為正值，且4組患者臨床療效的ΔC/ΔE＞C/E（H組）。B組、C組、E組、F組、G組、I組和J組患者細(xì)菌清除效果的ΔC/ΔE為負(fù)值；A組、D組患者細(xì)菌清除效果的ΔC/ΔE為正值，且兩組患者細(xì)菌清除效果的ΔC/ΔE＞C/E（H組），見表3。

2.4 不良反應(yīng) 13篇文獻(xiàn)均報(bào)道了藥物相關(guān)不良反應(yīng)，其中A組患者不良反應(yīng)發(fā)生率為7.05%（23/326），B組為8.33 %（6/72），C組為5.08%（3/59），D組為7.58 %（10/132），E組為8.67%（36/415），F(xiàn)組為11.40%（13/114），G組為9.86%（21/213），H組為6.54%（10/153），I組為10.00%（4/40），J組為8.00%（4/50）。10組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.152，P＞0.05）。本組患者藥物相關(guān)不良反應(yīng)以輕度腹痛腹瀉、頭痛頭暈、皮疹、一過性肝功能及血常規(guī)異常等為主，均未進(jìn)行相關(guān)干預(yù)、未影響結(jié)果判定。

表1 納入文獻(xiàn)的基本信息Table 1 General information of the involved literatures

表2 10組治療方案的成本-效果分析Table 2 Cost-effectiveness analysis on therapeutic regimens in the ten groups

表3 10組治療方案成本-效果的敏感性分析Table 3 Sensitivity analysis on cost-effectiveness of therapeutic regimens in the ten groups

3 討論

循證藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)是基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)對(duì)多種治療方案從成本-效果方面進(jìn)行評(píng)價(jià)，與傳統(tǒng)經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)相比，循證藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)納入樣本量更大，可有效避免地域及人為因素影響研究結(jié)果的準(zhǔn)確性，故更具有說服力、臨床推薦證據(jù)更高。目前，臨床常見的循證藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)方法有3種，且各有利弊：（1）對(duì)已發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行Meta分析，并采用經(jīng)濟(jì)學(xué)方法進(jìn)行評(píng)價(jià)［20-21］。該方法可剔除異質(zhì)性較大的文獻(xiàn)，排除干擾因素對(duì)研究結(jié)果的影響，但無法排除同一藥品不同生產(chǎn)廠家由于制劑工藝及價(jià)格不同而影響研究結(jié)果。（2）對(duì)已發(fā)表的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析［22］，該方法可排除同一藥品不同生產(chǎn)廠家由于制劑工藝及價(jià)格不同而對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生影響，但無法避免未來藥品價(jià)格波動(dòng)對(duì)研究結(jié)果的影響。（3）提取已發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照研究中的有效數(shù)據(jù)，根據(jù)生產(chǎn)廠家和藥品種類進(jìn)行分組并進(jìn)行經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)，但該方法無法剔除異質(zhì)性較大文獻(xiàn)［23］。

本研究對(duì)10個(gè)生產(chǎn)廠家生產(chǎn)的3種碳青霉烯類抗菌藥物治療呼吸系統(tǒng)和/或泌尿系統(tǒng)細(xì)菌感染的成本-效果進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示，H組患者臨床療效和細(xì)菌清除效果的C/E均為最小，優(yōu)于其他9組方案；以H組作為對(duì)照計(jì)算ΔC/ΔE，結(jié)果顯示，C組、E組、F組、I組和J組患者臨床療效的ΔC/ΔE為負(fù)值，為劣勢(shì)治療方案；A組、B組、D組和G組患者臨床療效的ΔC/ΔE為正值，且4組患者臨床療效的ΔC/ΔE＞C/E（H組），無經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)；B組、C組、E組、F組、G組、I組和J組患者細(xì)菌清除效果的ΔC/ΔE為負(fù)值，為劣勢(shì)治療方案；A組、D組患者細(xì)菌清除效果的ΔC/ΔE為正值，且兩組患者細(xì)菌清除效果的ΔC/ΔE＞C/E（H組），無經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)。本研究敏感性分析支持成本-效果分析結(jié)果。亞胺培南/西司他丁和美羅培南均為原研藥，其價(jià)格高于國內(nèi)仿制藥。深圳海濱制藥有限公司和石藥集團(tuán)有限公司生產(chǎn)的美羅培南單次用藥劑量均為1 g、1次/12 h，故藥物累積用量較大；而?？谥扑帍S有限公司生產(chǎn)的美羅培南價(jià)格較高。比阿培南為第三代碳青霉烯類抗菌藥物，其中樞神經(jīng)毒性和腎毒性較小，2002年于日本首次上市，我國約10年前開始仿制，仿制成本較高。

綜上所述，基于現(xiàn)有文獻(xiàn)證據(jù)，美羅培南（浙江海正藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)）0.5 g/次、1次/8～12 h是治療呼吸系統(tǒng)和/或泌尿系統(tǒng)細(xì)菌感染的最優(yōu)治療方案。但本研究納入文獻(xiàn)是否采用“盲法”不清楚，不能排除人為因素對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的影響；B組、C組、I組和J組樣本量較小，可能存在發(fā)表偏倚。因此，研究結(jié)果仍需大樣本量、多中心、高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步證實(shí)。

［1］董婧，朱慧，沈振華，等.比阿培南與其他抗菌藥物對(duì)某院臨床分離致病菌的體外敏感性比較［J］.中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2016，36（7）：585-588.DOI:10.13286/j.cnki.chinhosppharmacyj.2016.07.17.

［2］劉文靜，王瑤，劉勇，等.比阿培南等3種碳青霉烯類抗生素的體外抗菌活性［J］.中國感染與化療雜志，2010，10（6）：468-471.

［3］仵利軍，金惠靜，徐立平.美羅培南與亞胺培南/西司他丁鈉治療細(xì)菌感染有效性和安全性的Meta分析［J］.國外醫(yī)藥（抗生素分冊(cè)），2014，35（1）：28-31.DOI：10.3969/j.issn.1001-8751.2014.01.007.

［4］馬曉華，杜書章，張曉堅(jiān)，等.比阿培南治療呼吸系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)細(xì)菌性感染療效和安全性的Meta分析［J］.醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2014，33（9）：1232-1237.DOI：10.3870/cma.j.issn.1004-0781.2014.09.039.

［5］呂小娟，艾偉鵬，馬林.質(zhì)子泵抑制劑預(yù)防危重癥患者并發(fā)應(yīng)激性潰瘍的循證藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)［J］.中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2015，35（24）：2237-2240.DOI：10.13286/j.cnki.chinhospphar macyj.2015.24.20.

［6］方偉.5種抗菌藥物治療兒童支氣管肺炎的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)［J］.中國藥房，2016，27（20）：2740-2743.DOI：10.6039/j.issn.1001-0408.2016.20.02.

［7］呂燕平，劉炯，張艷莉，等.比阿培南治療老年人急性左心衰合并院內(nèi)獲得性耐多藥細(xì)菌性肺炎療效觀察［J］.現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2014，23（28）：3123-3124.DOI：10.3969/j.issn.1008-8849.2014.28.017.

［8］許蕾，王笑歌，李方治，等.國產(chǎn)比阿培南治療重度老年院內(nèi)獲得性肺炎6l例［J］.中國老年學(xué)雜志，2011，31（19）：3793-3795.DOI：10.3969/j.issn.1005-9202.2011.19.062.

［9］張靜.兩種碳青霉烯類抗生素在中重度下呼吸道感染中的治療效果比較［J］.中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2016，10（17）：148-149.DOI：10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2016.17.092.

［10］楊帆，趙旭，吳菊芳，等.比阿培南治療細(xì)菌性肺炎和尿路感染的多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)［J］.中國感染與化療雜志，2007，7（2）：73-78.DOI：10.3321/j.issn:1009-7708.2007.02.001.

［11］覃永，龍勝澤. 國產(chǎn)比阿培南治療支氣管擴(kuò)張癥合并細(xì)菌感染的療效觀察［J］.重慶醫(yī)學(xué)，2011，40（16）：1585-1587.DOI：10.3969/j.issn.1671-8348.2011.16.010.

［12］吳艷，惠復(fù)新，范曉東，等.比阿培南治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期臨床評(píng)價(jià)［J］.山東大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2010，48（9）：85-88

［13］陳銅，朱凡特，羅志揚(yáng).比阿培南治療支氣管擴(kuò)張癥的療效觀察［J］.國際醫(yī)藥衛(wèi)生導(dǎo)報(bào)，2013，19（11）：1596-1598.DOI：10.3760/cma.j.issn.1007-1245.2013.11.016.

［14］閻曉路，董元洪，王晶.國產(chǎn)比阿培南治療中度至重度呼吸道感染療效觀察［J］.世界臨床醫(yī)藥，2010，31（3）：160-162.

［15］呂曉菊，王曉輝，俞如佳，等.注射用比阿培南治療下呼吸道感染和尿路感染的隨機(jī)、盲法、陽性藥對(duì)照、多中心臨床研究//第8屆全國抗菌藥物臨床藥理學(xué)術(shù)會(huì)議暨北京大學(xué)臨床藥理研究所成立三十周年論文集［C］.北京，2010.

［16］陳燕啟，向水高，冷斌，等.美羅培南治療老年細(xì)菌性下呼吸道醫(yī)院感染療效觀察研究［J］.中國感染與化療雜志，2005，5（6）：373-375.DOI：10.3321/j.issn:1009-7708.2005.06.016.

［17］蔣麗娟，王滌非，王莉，等.美羅培南與亞胺培南治療老年重度醫(yī)院內(nèi)肺炎臨床評(píng)價(jià)［J］.中國抗生素雜志，2005，30（9）：542-545.DOI：10.3969/j.issn.1001-8689.2005.09.009.

［18］金陽，熊先智，陶曉南，等.美羅培南與亞胺培南／西司他丁治療醫(yī)院獲得性下呼吸道感染［J］.中國抗生素雜志，2005，30（11）：674-677.DOI：10.3969/j.issn.1001-8689.2005.11.011.

［19］余秉翔，劉又寧，王睿.美羅培南與亞胺培南/西司他丁治療下呼吸道感染的臨床研究［J］.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2003，13（4）：368-371.DOI：10.3321/j.issn:1005-4529.2003.04.027.

［20］龔金紅，杜沈鎣熒，劉廣軍，等.血管活性藥物治療肝硬化致食管胃底靜脈曲張破裂出血的循證藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)［J］.中國藥房，2017，28（2）：152-157.DOI：10.6039/j.issn.1001-0408.2017.02.03.

［21］牟曉洋，王飛，吳曉輝，等.基于分級(jí)診療的急性腦卒中規(guī)范化三級(jí)康復(fù)治療效果及衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)［J］.中國全科醫(yī)學(xué)，2017，20（12）：1422-1427.DOI：10.3969/j.issn.1007-9572.2017.12.004.

［22］潘志斌，李易平.4種抗抑郁藥的經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)［J］.中國藥房，2011，22（6）：484-487.

［23］徐菲，楊克新，劉國恩，等.奇正消痛貼膏治療骨性關(guān)節(jié)炎疼痛的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)［J］.中國全科醫(yī)學(xué)，2017，20（36）：4529-4533.DOI：10.3969/j.issn.1007-9572.2017.00.190.