低分子肝素鈣聯(lián)合利伐沙班治療老年急性肺栓塞的臨床療效

張敏霞

肺栓塞是由內(nèi)源性或外源性栓子堵塞肺動脈主干所致的肺循環(huán)障礙，是臨床常見的急危重癥之一。近年來，肺栓塞發(fā)病率呈逐年上升趨勢，其病死率極高，已嚴(yán)重威脅到人們的生命健康及生活質(zhì)量［1］。目前，肺栓塞的具體發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，但肺栓塞主要由血栓栓子引起，故肺栓塞與血流淤滯、高凝狀態(tài)及血管內(nèi)皮細(xì)胞功能損傷有關(guān)［2］。既往研究結(jié)果顯示，抗凝治療是急性肺栓塞的主要治療方法，且臨床療效較好［3-4］。低分子肝素鈣和利伐沙班均具有強(qiáng)效抗凝作用［5］。本研究旨在觀察低分子肝素鈣聯(lián)合利伐沙班治療老年急性肺栓塞的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年3月—2016年4月陜西正和醫(yī)院收治的老年急性肺栓塞患者104例，年齡＞60歲，均經(jīng)肺部CT血管造影確診。采用隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為對照組和觀察組，每組52例。對照組中男27例，女25例；年齡66～78歲，平均年齡（72.6±2.6）歲。觀察組中男24例，女28例；年齡67～79歲，平均年齡（72.0±2.6）歲。兩組患者性別（χ2=0.346，P=0.556）、年齡（t=1.177，P=0.239）比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性。本研究經(jīng)陜西正和醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)，所有患者簽署知情同意書。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)［6］（1）合并嚴(yán)重感染者；（2）合并肝、腎功能障礙者；（3）合并肺源性心臟病者；（4）對本研究所用藥物過敏者。

1.3 治療方法 對照組患者采用低分子肝素鈣聯(lián)合華法林治療，具體如下：低分子肝素鈣注射液（四川菲德力制藥股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20060190）5 000 U肌肉注射，1次/d；2 d后加用華法林鈉片（上海信誼藥廠有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H31022123），3 mg/次，1次/d，連續(xù)治療5 d；7 d后停用低分子肝素鈣注射液，繼續(xù)服用法華林鈉片3～6個月。觀察組患者采用低分子肝素鈣聯(lián)合利伐沙班治療，具體如下：低分子肝素鈣注射液5 000 U肌肉注射，1次/d；2 d后加用利伐沙班（Bayer Pharma AG生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20140132），10 mg/次，1次/d；7 d后停用低分子肝素鈣注射液，繼續(xù)服用利伐沙班3～6個月。

1.4 觀察指標(biāo) （1）比較兩組患者臨床療效，臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)［7］：以治療后患者呼吸困難、胸痛等臨床癥狀基本消失，栓塞癥狀完全緩解為顯效；以治療后患者呼吸困難、胸痛等臨床癥狀好轉(zhuǎn)，栓塞癥狀有所緩解為有效；以治療后患者臨床癥狀未改善、栓塞癥狀無變化甚至出現(xiàn)加重為無效。（2）記錄兩組患者臨床癥狀消失時間，包括呼吸困難、胸痛、發(fā)紺。（3）比較兩組患者治療前后呼吸頻率、心率及動脈血氧分壓（PaO2）。（4）比較兩組患者治療前后肺功能指標(biāo)：采用IOS肺功能檢測儀檢測患者肺功能指標(biāo)，包括第1秒用力呼氣容積（FEV1）、第1秒用力呼氣容積占預(yù)計值百分比（FEV1%pred）、用力肺活量占預(yù)計值百分比（FVC%pred）。（5）比較兩組患者治療前后凝血功能指標(biāo)：抽取患者靜脈血2 ml，置于含0.2 ml枸櫞酸鈉的采血管中，采用法國Stago公司生產(chǎn)的STA-R型全自動血凝分析儀檢測凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）及血清纖維蛋白原（FIB）水平，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測血清D-二聚體（D-D）水平。（6）比較兩組患者治療前后血清炎性因子水平：抽取患者空腹靜脈血2 ml，分離血清置于-80 ℃冰箱中保存待測，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測血清C反應(yīng)蛋白（CRP）、白介素10（IL-10）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）水平，嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作。（7）觀察兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計量資料以（x±s）表示，采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計數(shù)資料分析采用χ2檢驗(yàn)；等級資料分析采用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 對照組患者顯效45例（86.5%），有效4例（7.7%），無效3例（5.8%）；觀察組患者顯效21例（40.4%），有效16例（30.8%），無效15例（28.8%）。觀察組患者臨床療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（u=4.786，P＜0.05）。

2.2 臨床癥狀消失時間 觀察組患者呼吸困難、胸痛、發(fā)紺消失時間短于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表1）。

表1 兩組患者臨床癥狀消失時間比較（x±s，d）Table 1 Comparison of disappearance time of clinical symptoms between the two groups

2.3 呼吸頻率、心率及PaO2治療前兩組患者呼吸頻率、心率及PaO2比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者呼吸頻率和心率低于對照組，PaO2高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表2）。

2.4 肺功能指標(biāo) 治療前兩組患者FEV1、FEV1%pred及FVC%pred比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者FEV1大于對照組，F(xiàn)EV1%pred和FVC%pred高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表3）。

2.5 凝血功能指標(biāo) 治療前兩組患者PT、APTT及血清FIB、D-D水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者PT和APTT長于對照組，血清FIB水平高于對照組，血清D-D水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表4）。

2.6 血清炎性因子水平 治療前兩組患者血清CRP、IL-10、TNF-α水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者血清CRP、IL-10、TNF-α水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表5）。

2.7 不良反應(yīng) 治療期間，對照組患者出現(xiàn)惡心、嘔吐4例，不良反應(yīng)發(fā)生率為7.7%；觀察組患者出現(xiàn)惡心、嘔吐1例，±s）Table 2 Comparison of respiratory rate，heart rate and PaO2between the two groups before and after treatment注：PaO2=動脈血氧分壓；1 mm Hg=0.133 kPa不良反應(yīng)發(fā)生率為1.9%；兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=1.891，P=0.169）。

表2 兩組患者治療前后呼吸頻率、心率及PaO2比較（x

表3 兩組患者治療前后肺功能指標(biāo)比較（x ±s）Table 3 Comparison of index of pulmonary function between the two groups before and after treatment

表4 兩組患者治療前后凝血功能指標(biāo)比較（x±s）Table 4 Comparison of index of blood coagulation function between the two groups before and after treatment

表5 兩組患者治療前后血清炎性因子水平比較（x±s）Table 5 Comparison of serum inflammatory cytokines levels between the two groups before and after treatment

3 討論

肺栓塞是由各種內(nèi)源性或外源性栓子脫落阻塞肺動脈引起的一種肺循環(huán)障礙綜合征，其發(fā)病率僅次于冠心病、高血壓，且病死率極高［8-9］。流行病學(xué)調(diào)查顯示，肺栓塞主要臨床表現(xiàn)為呼吸困難、胸痛、發(fā)紺等，主要治療方法包括內(nèi)科保守治療、外科治療、介入治療等［10-11］，其中溶栓治療和抗凝治療是常用的內(nèi)科保守治療方案［12］。

利伐沙班是一種凝血因子Xa抑制劑，能有效阻斷內(nèi)源性和外源性凝血途徑，具有選擇性高、生物利用度高等優(yōu)勢；此外，在合理用藥范圍內(nèi)利伐沙班不會在機(jī)體累積，是目前治療肺栓塞的常用藥物［13-14］。低分子肝素鈣是普通肝素經(jīng)酶或化學(xué)聚集產(chǎn)生的片段，可結(jié)合抗凝血酶Ⅲ，對活化凝血因子的抑制作用較強(qiáng)，具有促進(jìn)纖維蛋白溶解等作用［15］。既往研究結(jié)果顯示，低分子肝素鈣拒絕與血漿蛋白結(jié)合［16-18］，故其生物利用度較高；此外，還可抑制血小板聚集、釋放及纖維蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白。法華林具有強(qiáng)效抗凝作用，可通過調(diào)節(jié)機(jī)體纖溶系統(tǒng)而清除血栓栓子，是治療肺栓塞的主要藥物之一［19］。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者臨床療效優(yōu)于對照組，呼吸困難、胸痛、發(fā)紺消失時間短于對照組，治療后呼吸頻率和心率低于對照組，PaO2、FEV1%pred、FVC%pred高于對照組，F(xiàn)EV1大于對照組，提示低分子肝素鈣聯(lián)合利伐沙班治療老年急性肺栓塞的臨床療效確切，能有效改善患者肺功能。

PT是指血漿凝固所需時間，主要反映外源性凝血功能；FIB是血液凝固因子之一；APTT為腦磷脂，能加速因子X活化，促使凝血酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槟福籇-D來源于纖溶酶溶解的交聯(lián)纖維蛋白凝塊，主要反映纖維蛋白溶解功能［20-21］。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者PT和APTT長于對照組，血清FIB水平高于對照組，血清D-D水平低于對照組，提示低分子肝素鈣聯(lián)合利伐沙班能有效改善老年急性肺栓塞患者凝血功能。張麗華等［22］研究結(jié)果顯示，肺栓塞發(fā)生后肺組織缺血、缺氧導(dǎo)致中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞釋放大量炎性細(xì)胞因子，進(jìn)而激活凝血因子。其中CRP屬于細(xì)胞膜糖蛋白，與肺栓塞發(fā)生風(fēng)險關(guān)系密切。IL-10是一種多細(xì)胞源、多功能細(xì)胞因子，可調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、分化，參與炎性反應(yīng)和免疫反應(yīng)。TNF-α可通過增強(qiáng)血管細(xì)胞通透性而誘導(dǎo)血小板聚集，促使IL-10釋放，進(jìn)而參與血栓形成。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者血清CRP、IL-10、TNF-α水平低于對照組，提示低分子鈣素鈣聯(lián)合利伐沙班能有效減輕老年急性肺栓塞患者炎性反應(yīng)。本研究結(jié)果還顯示，兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率間無差異，提示低分子肝素鈣聯(lián)合利伐沙班治療老年急性肺栓塞的安全性較高。

綜上所述，低分子肝素鈣聯(lián)合利伐沙班治療老年急性肺栓塞的臨床療效確切，可有效改善患者肺功能和凝血功能，減輕炎性反應(yīng)，且安全性較高。

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