觀察不同劑量辛伐他汀治療ACS對(duì)LP—PLA2及hs—CRP的影響

馮培峰 賴(lài)志斌 鄧明玉

【摘要】 目的 探討不同劑量辛伐他汀治療急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）對(duì)患者脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（LP-PLA2）及超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）的影響。方法 120例ACS患者， 采用數(shù)字隨機(jī)法分為低劑量組、中劑量組和高劑量組， 各40例。所有患者均進(jìn)行常規(guī)基礎(chǔ)治療， 低劑量組患者另給予10 mg/d辛伐他汀治療， 中劑量組患者給予20 mg/d辛伐他汀治療， 高劑量組患者給予40 mg/d辛伐他汀治療， 比較三組患者治療前后血脂、LP-PLA2、hs-CRP水平變化情況及用藥安全性。結(jié)果 治療1、2周后， 三組患者甘油三酯、膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇水平均低于治療前， 高密度脂蛋白膽固醇水平均高于治療前， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療2周后， 高劑量組患者甘油三酯、膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇水平均低于中劑量組， 中劑量組患者甘油三酯、膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇水平均低于低劑量組， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；中劑量組患者高密度脂蛋白膽固醇水平與高劑量組和低劑量組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療1、2周后， 三組患者LP-PLA2水平均低于治療前， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療2周后， 高劑量組患者LP-PLA2水平低于中劑量組， 中劑量組患者LP-PLA2水平低于低劑量組， 差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療1、2周后， 三組患者h(yuǎn)s-CRP水平均低于治療前， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療2周后， 高劑量組患者h(yuǎn)s-CRP水平低于中劑量組， 中劑量組患者h(yuǎn)s-CRP水平低于低劑量組， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療2周后， 三組患者谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶水平均與治療前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。高劑量組患者用藥不良反應(yīng)發(fā)生率（2.5%）與低劑量組（0）、中劑量組（0）比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 實(shí)施辛伐他汀治療ACS可降低患者LP-PLA2及hs-CRP水平， 且實(shí)施40 mg/d高劑量治療效果優(yōu)于中、低劑量， 用藥效果及安全性均較高。

【關(guān)鍵詞】 辛伐他??；急性冠狀動(dòng)脈綜合征；血脂；脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2；超敏C反應(yīng)蛋白

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2018.10.001

【Abstract】 Objective To discuss the effect of different doses of simvastatin on lipoprotein-associated phospholipase A2 （LP-PLA2） and hypersensitivity C reactive protein （hs-CRP） during the treatment of acute coronary syndrome （ACS）. Methods A total of 120 ACS patients were divided by random number method into low dose group， medium dose group and high dose group， with 40 cases in each group. All patients were treated with routine basic treatment， and low dose group also treated with simvastatin by 10 mg/d， while medium dose group treated with simvastatin by 20 mg/d and high dose group treated with simvastatin by 40 mg/d. The changes of blood lipid， LP-PLA2， hs-CRP and medication safety were compared before and after treatment between the three groups. Results After 1 and 2 weeks of treatment， three groups had lower triglyceride， cholesterol and low density lipoprotein cholesterol than before treatment， and higher high density lipoprotein cholesterol level than before treatment. Their difference was statistically significant （P<0.05）. After 2 weeks of treatment， high dose group had lower triglyceride， cholesterol and low density lipoprotein cholesterol than medium dose group， and medium dose group had lower triglyceride， cholesterol and low density lipoprotein cholesterol. Their difference was statistically significant （P<0.05）. Medium dose group had no statistically significant difference in high density lipoprotein cholesterol level comparing with high dose group and low dose group （P>0.05）. Before treatment， three groups had no statistically significant difference in LP-PLA2 level （P>0.05）. After 1 and 2 weeks of treatment， three groups had lower LP-PLA2 than before treatment， and the difference was statistically significant （P<0.05）. After 2 weeks of treatment， high dose group had lower LP-PLA2 level than medium dose group， and medium dose group had lower LP-PLA2 level than low dose group. Their difference was statistically significant （P<0.05）. After 1 and

2 weeks of treatment， three groups had lower hs-CRP level than before treatment， and the difference was statistically significant （P<0.05）. After 2 weeks of treatment， high dose group had lower hs-CRP level than medium dose group， and medium dose group had lower hs-CRP level than low dose group. Their difference was statistically significant （P<0.05）. After 2 weeks of treatment， three groups had no statistically significant difference in alanine aminotransferase， aspartate aminotransferase levels comparing with before treatment （P>0.05）. High dose group had no statistically significant difference in incidence of adverse medication reactions （2.5%） comparing with low dose group （0） and medium dose group （0） （P>0.05）. Conclusion Implementation of simvastatin in treating ACS can lower the LP-PLA2 and hs-CRP level， and high dose of 40 mg/d shows higher medication effect and safety than medium and low dose.

【Key words】 Simvastatin； Acute coronary syndrome； Lipid； Lipoprotein-associated phospholipase A2； Hypersensitivity C reactive protein

急性冠狀動(dòng)脈綜合征（acute coronary syndrome， ACS）是目前臨床較為嚴(yán)重的心血管疾病類(lèi)型， 也是冠心病的重要類(lèi)型。目前臨床研究顯示， 動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis， AS）是ACS發(fā)生的病理基礎(chǔ)， 冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂后， 將引起冠狀動(dòng)脈血栓形成、冠狀動(dòng)脈完全或不完全閉塞， 進(jìn)而誘發(fā)ACS發(fā)生， 并直接影響冠心病患者預(yù)后狀況[1， 2]。相關(guān)研究報(bào)道提出炎癥反應(yīng)在ACS發(fā)生過(guò)程中具有重要作用 [3-5]。脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（lipoprotein-associated phospholipase A2， LP-PLA2）是血管特異性炎癥標(biāo)志物， 研究證實(shí)LP-PLA2在冠心病發(fā)生中具有重要作用。超敏C反應(yīng)蛋白（hypersensitive C-reactive protein， hs-CRP）是血漿中的常見(jiàn)C反應(yīng)蛋白， 目前hs-CRP在全身多種炎癥疾病診治中具有重要價(jià)值。辛伐他汀是他汀類(lèi)藥物， 臨床研究已證實(shí)他汀類(lèi)藥物具有良好的降脂效果， 但目前臨床對(duì)于辛伐他汀對(duì)炎癥反應(yīng)的作用效果研究較少， 且對(duì)于ACS患者短期強(qiáng)化運(yùn)用辛伐他汀的效果尚不明確。為此， 肇慶市高新區(qū)人民醫(yī)院將2015年8月～2017年8月收治的120例ACS患者分為三組， 分別給予10、20、

40 mg/d劑量的辛伐他汀治療， 以了解不同劑量辛伐他汀對(duì)ACS患者急性期炎癥反應(yīng)的影響?，F(xiàn)總結(jié)如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選取2015年8月～2017年8月肇慶市高新區(qū)人民醫(yī)院收治的120例ACS患者， 采用數(shù)字隨機(jī)法分為低劑量組、中劑量組和高劑量組， 各40例。納入標(biāo)準(zhǔn)：參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)及中華心血管病雜志編輯委員會(huì)編制的《2001年急性心肌梗死診斷和治療指南》、《2007中國(guó)不穩(wěn)定性心絞痛和非ST段抬高心肌梗死診斷與治療指南》確診為ACS患者[6]；自愿簽署知情同意書(shū)患者；醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)本次研究過(guò)程；完成本次研究過(guò)程患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：惡性疾病患者；嚴(yán)重臟器合并癥及并發(fā)癥患者；血液系統(tǒng)疾病患者；感染性疾病患者；自身免疫系統(tǒng)疾病患者；心肌疾病患者；中途停止研究患者；1周內(nèi)使用抗原藥物、調(diào)脂藥物、抗氧化藥物等相關(guān)影響檢測(cè)結(jié)果藥物患者；他汀類(lèi)藥物使用禁忌患者；意識(shí)、精神障礙患者[7]。

1. 2 方法 所有患者均進(jìn)行常規(guī)基礎(chǔ)治療， 給予患者抗凝藥物、溶栓藥物、β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、鈣離子通道拮抗劑等相關(guān)基礎(chǔ)藥物治療， 根據(jù)患者實(shí)際病情狀況調(diào)整用藥劑量。對(duì)于合并高血壓及糖尿病患者， 需采取降壓藥物和降糖藥物輔助進(jìn)行血壓控制和血糖控制。低劑量組患者給予10 mg/d辛伐他汀片[江蘇平光制藥（焦作）有限公司]口服治療， 1次/d， 睡前用藥。中劑量組患者給予

20 mg/d辛伐他汀片口服治療， 1次/d， 睡前用藥。高劑量組患者給予40 mg/d辛伐他汀片口服治療， 1次/d， 睡前用藥。三組均持續(xù)治療2周。

1. 3 觀察指標(biāo) 比較三組患者治療前后血脂（甘油三酯、膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇）、

LP-PLA2、hs-CRP水平。均于患者治療前、治療1周和治療2周后采集患者清晨空腹?fàn)顟B(tài)下血液實(shí)施檢查。采取5 ml血液， 常規(guī)抗凝， 3000 r/min離心分離， 10 min后取血清， 于2 h內(nèi)完成檢查。采取貝克曼庫(kù)爾特AU480全自動(dòng)生化儀及相關(guān)配套試劑盒實(shí)施檢查， 采取氧化物酶比色法檢測(cè)血脂水平， 采取酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)LP-PLA2水平， 采取乳膠增強(qiáng)免疫散射比濁法檢測(cè)hs-CRP水平[8， 9]。所有檢測(cè)過(guò)程均由同一檢測(cè)人員完成， 均嚴(yán)格按照相關(guān)操作規(guī)范及使用說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。觀察三組患者用藥安全性， 通過(guò)患者肝功能（肝功能檢查于治療前和治療2周后實(shí)施， 通過(guò)谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶水平評(píng)價(jià)）及用藥不良反應(yīng)評(píng)價(jià)。

1. 4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ x-±s）表示， 采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示， 采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 三組患者治療前后血脂水平比較 治療1、2周后， 低劑量組、中劑量組、高劑量組患者甘油三酯、膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇水平均低于治療前， 高密度脂蛋白膽固醇水平均高于治療前， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療2周后， 高劑量組患者甘油三酯、膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇水平均低于中劑量組， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.353、2.216、2.472， P<0.05）；高密度脂蛋白膽固醇水平與中劑量組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.676， P>0.05）。治療2周后， 中劑量組患者甘油三酯、膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇水平均低于低劑量組， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.176、2.186、2.154， P<0.05）；高密度脂蛋白膽固醇水平與低劑量組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.676， P>0.05）。見(jiàn)表1。

2. 2 三組患者治療前后LP-PLA2水平比較 治療1、2周后， 低劑量組、中劑量組、高劑量組患者LP-PLA2水平均低于治療前， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療2周后， 高劑量組患者LP-PLA2水平低于中劑量組， 中劑量組患者LP-PLA2水平低于低劑量組， 差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=7.171、4.386， P<0.05）。見(jiàn)表2。

2. 3 三組患者治療前后LP-PLA2水平比較 治療1、2周后， 低劑量組、中劑量組、高劑量組患者h(yuǎn)s-CRP水平均低于治療前， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療2周后， 高劑量組患者h(yuǎn)s-CRP水平低于中劑量組， 中劑量組患者h(yuǎn)s-CRP水平低于低劑量組， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=4.571、3.882， P<0.05）。見(jiàn)表3。

2. 4 三組患者用藥安全性比較 治療2周后， 低劑量組患者谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶水平與治療前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.206、0.669， P>0.05）；中劑量組患者谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶水平與治療前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.446、0.614， P>0.05）；高劑量組患者谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶水平與治療前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.381、0.548， P>0.05）。見(jiàn)表4。低劑量組和中劑量組治療過(guò)程中均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)癥狀， 僅高劑量組治療中1例（2.5%）患者出現(xiàn)輕微胃腸道不適癥狀， 未實(shí)施特殊處理隨用藥時(shí)間延長(zhǎng)自行消失；高劑量組患者用藥不良反應(yīng)發(fā)生率與低劑量組、中劑量組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.013、1.013， P>0.05）。

3 討論

ACS類(lèi)型較多， 包括急性非ST段抬高型心肌梗死、急性ST段抬高型心肌梗死和不穩(wěn)定型心絞痛三種類(lèi)型。ACS發(fā)生過(guò)程較為復(fù)雜， 不穩(wěn)定斑塊形成及破裂是患者發(fā)病的病理基礎(chǔ)[10， 11]。目前臨床多種研究結(jié)果顯示炎癥反應(yīng)過(guò)程在心血管疾病的發(fā)生及發(fā)展過(guò)程中具有重要作用， 且炎癥反應(yīng)狀況可評(píng)估患者病情， 評(píng)估疾病預(yù)后。如向滿(mǎn)林等[12]的研究中， 不同ACS類(lèi)型患者h(yuǎn)s-CRP、白細(xì)胞介素（IL）-1β、LP-PLA2水平存在明顯差異， 可通過(guò)hs-CRP、IL-1β、LP-PLA2水平監(jiān)測(cè)輔助ACS分型診斷及病情監(jiān)測(cè)；在李明[13]的研究中， 不同冠心病冠狀動(dòng)脈病變程度患者血清LP-PLA2、hs-CRP和D-二聚體存在顯著差異。冠狀動(dòng)脈內(nèi)部脂質(zhì)沉積、斑塊形成后， 沉積脂質(zhì)及斑塊將導(dǎo)致機(jī)體氧化應(yīng)激， 誘發(fā)機(jī)體炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)， 導(dǎo)致炎癥介質(zhì)釋放增加， 加重冠狀動(dòng)脈損傷及斑塊纖維分解過(guò)程， 最終引發(fā)斑塊破裂， 導(dǎo)致血栓形成， 引發(fā)冠狀動(dòng)脈管腔狹窄甚至閉塞， 引發(fā)多種心血管事件[14]。

因此， 目前臨床治療ACS時(shí)， 除進(jìn)行降脂、溶栓、血管擴(kuò)張等治療外， 對(duì)患者炎癥反應(yīng)變化狀況重視度也越來(lái)越高。

LP-PLA2和hs-CRP均是炎癥指標(biāo)。LP-PLA2多用于血管炎癥判定， 特異性高。LP-PLA2在血漿中主要與低密度脂蛋白結(jié)合形成復(fù)合物， 并形成溶血卵磷脂、氧化游離脂肪酸， 而溶血卵磷脂和氧化游離脂肪酸屬于強(qiáng)炎性介質(zhì)， 可誘導(dǎo)多種細(xì)胞因子、炎性因子產(chǎn)生， 加重血管內(nèi)膜炎癥反應(yīng)， 誘發(fā)斑塊形成、破裂。因此， LP-PLA2水平越高， 血管炎癥反應(yīng)越嚴(yán)重。hs-CRP由肝細(xì)胞合成， 在微生物侵入或機(jī)體組織損傷等炎癥刺激時(shí)， hs-CRP水平將明顯升高。目前， 臨床報(bào)道也提出hs-CRP水平可反映冠狀動(dòng)脈病變程度狀

況[10]。

辛伐他汀屬于他汀類(lèi)藥物， 具有良好降脂效果。臨床報(bào)道顯示采取辛伐他汀治療心血管疾病對(duì)改善患者預(yù)后具有顯著效果[7]。目前臨床對(duì)于他汀類(lèi)藥物的非降脂作用過(guò)程關(guān)注度越來(lái)越高。本次研究中實(shí)施不同劑量辛伐他汀治療患者治療后血脂水平、LP-PLA2、hs-CRP水平均較治療前明顯改善， 說(shuō)明實(shí)施辛伐他汀治療不僅可發(fā)揮降脂效果， 還具有抗炎效果。此外， 研究結(jié)果顯示， 隨用藥劑量增加， ACS患者降脂效果、LP-PLA2、hs-CRP水平下降程度均明顯改善， 說(shuō)明辛伐他汀的降脂效果和抗炎效果均具有一定劑量依賴(lài)性， 采取40 mg/d劑量可獲得顯著效果。但研究涉及劑量分組較少， 尚未明確40 mg/d以上劑量時(shí)療效是否仍具有劑量依賴(lài)性。未來(lái)仍需進(jìn)一步探討。此外， 本研究中三組患者治療前后肝功能及不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比均無(wú)差異， 不良反應(yīng)發(fā)生率與血藥濃度無(wú)關(guān)。說(shuō)明實(shí)施40 mg/d及以下劑量辛伐他汀治療安全性高， 因此也為ACS急性期強(qiáng)化運(yùn)用辛伐他汀治療提供了依據(jù)。

綜上所述， 辛伐他汀具有良好的降脂效果及抗炎效果， 對(duì)于ACS患者實(shí)施40 mg/d辛伐他汀強(qiáng)化治療安全性高， 臨床實(shí)踐可行性高。

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[收稿日期：2018-01-31]