自身免疫性糖尿病相關(guān)抗體檢測的研究進(jìn)展

詹慶鋆　謝艷艷

[摘要] 為研究自身免疫性糖尿病相關(guān)抗體檢測的問題，該文將各學(xué)者的研究結(jié)果與臨床經(jīng)驗結(jié)合，闡述了疾病的發(fā)病機(jī)制及診斷方法。重點從抗體檢測方法以及檢測方向兩方面，歸納了近年來醫(yī)療衛(wèi)生領(lǐng)域的研究成果。最終證實了胰島細(xì)胞抗體、GADA、IAA、IA-2A/IA-2βA以及羥基肽酶H抗體等相關(guān)抗體，與自身免疫性糖尿病發(fā)生與進(jìn)展的關(guān)系。

[關(guān)鍵詞] 自身免疫性糖尿??；發(fā)病機(jī)制；相關(guān)抗體

[中圖分類號] R59 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1672-4062（2018）10（a）-0197-02

自身免疫性糖尿病為糖尿病的主要類型，包括Ⅰ型糖尿病、成人晚發(fā)自身免疫性糖尿病兩種，為慢性進(jìn)展性疾病。自身免疫性糖尿病的發(fā)生，多由T細(xì)胞所介導(dǎo)。患者的胰島β細(xì)胞，多伴隨一定的損傷。臨床研究發(fā)現(xiàn)，胰島細(xì)胞抗體、IA-2A/IA-2βA等相關(guān)抗體在自身免疫性糖尿病的發(fā)病過程中廣泛參與?？梢?，為提高疾病檢出率、改善患者的預(yù)后，有必要各相關(guān)抗體進(jìn)行研究。

1 自身免疫性糖尿病的發(fā)病機(jī)制及診斷方法

1.1 自身免疫性糖尿病的發(fā)病機(jī)制

自身免疫性糖尿病的發(fā)病機(jī)制，包括“遺傳易感因素”及“免疫異常因素”兩種：①遺傳易感因素：自身免疫性糖尿病的發(fā)病，與遺傳易感因素顯著相關(guān)。醫(yī)療衛(wèi)生領(lǐng)域曾以人種為劃分依據(jù)，對自身免疫性糖尿病患者的易感基因進(jìn)行了研究。結(jié)果顯示，我國患者的易感基因，以HLA DRB1*07為主。白色人種的易感基因，則以DRB1*0301為主[1]。此外，伴有該疾病的患者，TNF-α基因208位點同樣存在表達(dá)異常。②免疫異常因素：自身免疫性糖尿病患者，機(jī)體內(nèi)部的抗原往往存在一定的異常。由此所產(chǎn)生的免疫反應(yīng)，是導(dǎo)致組織損傷、誘發(fā)糖尿病的主要原因。

1.2 自身免疫性糖尿病的診斷方法

自身免疫性糖尿病進(jìn)展較為緩慢，發(fā)病初期病情較輕，血糖控制難度較小。隨病情的進(jìn)展，患者極容易產(chǎn)生胰島素依賴。有學(xué)者以成人晚發(fā)自身免疫性糖尿病患者作為樣本，對其自發(fā)病至胰島素依賴的時間進(jìn)行了觀察。研究結(jié)果表明，該時間平均為3.2年[2]。一旦出現(xiàn)胰島素依賴現(xiàn)象，血糖的控制難度將顯著加大。需早期確診，并給予干預(yù)，方可有效改善患者的預(yù)后。自身免疫性糖尿病的常規(guī)診斷方法，以血糖檢測為主。雖可檢出疾病，但準(zhǔn)確率較低。近些年來，隨著臨床對自身免疫性糖尿病研究的逐漸深入，胰島細(xì)胞自身抗體等相關(guān)抗體與疾病發(fā)病之間的關(guān)系，已經(jīng)得到了廣泛的關(guān)注。

2 自身免疫性糖尿病的相關(guān)抗體檢測

2.1 抗體檢測方法

自身免疫性糖尿病相關(guān)抗體的檢測方法，以酶聯(lián)免疫吸附法為主。此外，采用2D凝膠電泳法進(jìn)行檢測，效果同樣較好。但需注意的是，根據(jù)抗體檢測方法的不同，其特異性、敏感度及重復(fù)性同樣不同。受上述特點的影響，各檢測方法的臨床應(yīng)用價值一直未達(dá)到最大化。目前，自身免疫性糖尿病超靈敏蛋白芯片已經(jīng)出現(xiàn)，并被應(yīng)用到了抗體檢測的過程中。該芯片結(jié)構(gòu)以納米金結(jié)構(gòu)為主，能夠借助點陣芯片技術(shù)，實現(xiàn)對多項抗體指標(biāo)的檢測。將其應(yīng)用到自身免疫性糖尿病患者的相關(guān)抗體檢測過程中，能夠有效明確糖尿病分型，且能夠為疾病的治療提供指導(dǎo)，提高糖尿病患者的治療有效率。

2.2 抗體檢測方向

2.2.1 胰島細(xì)胞抗體 胰島細(xì)胞抗體（islet-cell antibodies，ICA）為自身免疫性糖尿病相關(guān)抗體的一種，為胰島自身抗體[3]。將該抗體應(yīng)用到疾病的診斷過程中，可使疾病檢出率得以提升。但I(xiàn)CA抗體同樣具有重復(fù)性低、敏感度低的缺陷。因此如單獨采用該方法診斷疾病，極容易出現(xiàn)誤診或漏診的問題。醫(yī)療衛(wèi)生領(lǐng)域曾采用臨床對比實驗，對ICA與自身免疫性糖尿病之間的相關(guān)性進(jìn)行了研究。ICA檢測所利用的檢測方法，以酶聯(lián)免疫吸附法為主。研究結(jié)果顯示，該方法用于檢測ICA指標(biāo)，假陽性率為0.1%～0.5%。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，自身免疫性糖尿病患者，β細(xì)胞破壞一般較為嚴(yán)重，患者胰島素分泌相對缺乏。采用ICA診斷疾病時，往往可見患者的ICA陽性率顯著提升。但因ICA指標(biāo)較為單一，單獨借助其診斷疾病，檢出率一般難以得到保證。加之GADA等相關(guān)抗體的出現(xiàn)，ICA已經(jīng)不再屬于診斷自身免疫性糖尿病的唯一參考因素。

2.2.2 GADA及IAA檢測 GADA又稱谷氨酸脫羥酶，具有催化抑制神經(jīng)遞質(zhì)γ氨基丁酸合成的作用。GADA包括GAD65及GAD67兩種亞型，每種亞型的功能不同。當(dāng)人類年齡達(dá)到2歲時，GADA指標(biāo)將達(dá)到最高。隨著年齡的增長，該指標(biāo)的數(shù)值顯著降低，但在診斷自身免疫性糖尿病方面，仍具有一定的價值。IAA在自身免疫性糖尿病的發(fā)生與進(jìn)展過程中，同樣有所參與。該指標(biāo)于1983年首次被發(fā)現(xiàn)，與GADA相同，該指標(biāo)同樣于人類2歲時達(dá)到最高峰。隨著年齡的增長，IAA的滴度顯著降低，兩者呈明顯正相關(guān)[4]。因該指標(biāo)的大小，與年齡有關(guān)，且穩(wěn)定性差。因此，IAA在診斷自身免疫性糖尿病中的臨床價值，仍未得到肯定。建議臨床將GADA與ICA指標(biāo)聯(lián)合用于診斷疾病，提高檢出率，提高血糖控制水平。

2.2.3 IA-2A/IA-2βA 胰島素瘤相關(guān)蛋白2（insulinoma - associated protein 2，IA-2）為自身免疫性糖尿病相關(guān)抗體的一種。該抗體包括IA-2A以及IA-2βA兩種，兩者均在機(jī)體調(diào)節(jié)胰島素分泌量的過程中廣泛參與。研究發(fā)現(xiàn)，IA-2A以及IA-2βA的滴度，與疾病的進(jìn)展呈顯著正相關(guān)。診斷疾病時，往往可見兩項指標(biāo)滴度升高現(xiàn)象?？梢?，該指標(biāo)在診斷自身免疫性糖尿病方面，具有陽性率高、靈敏度高的特征。有學(xué)者在研究中指出，借助IA-2A/IA-2βA兩項指標(biāo)診斷自身免疫性糖尿病，陽性率最高可達(dá)到80%，最低為60%。該學(xué)者的研究成果，最終證實了IA-2A/IA-2βA的臨床應(yīng)用價值[5]。此外，該學(xué)者的研究結(jié)果同樣表明，IA-2A在正常人群及2型糖尿病人群中所占的比例，基本為0.6%～1.7%。而自身免疫性糖尿病患者的IA-2A檢出率，則可達(dá)到2.5%。上述研究結(jié)果，進(jìn)一步證實了IA-2A的價值。

2.2.4 羥基肽酶H抗體 羥基肽酶H抗體（car boxy peptidase-H，CPH）對自身免疫性糖尿病的診斷，同樣具有一定的價值[6]。為評估CPH在自身免疫性糖尿病診斷中的應(yīng)用價值，臨床對患者的CPH抗體檢出率進(jìn)行了觀察。指出，CPH抗體多存在于Ⅰ型糖尿病患者中。該抗體的異常，與β細(xì)胞功能顯著相關(guān)。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者的CPH陽性率，最高為3.8%，與健康人群相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。深入觀察發(fā)現(xiàn)，自身免疫性糖尿病患者的CPH指標(biāo)，則為4.2%。對比發(fā)現(xiàn)，自身免疫性糖尿病患者，均伴有羥基肽酶H抗體異常癥狀。但目前，臨床尚未發(fā)現(xiàn)CPH異?；颊咭葝u功能的變化。判斷導(dǎo)致該現(xiàn)象出現(xiàn)的原因，與病例數(shù)過少、隨訪時間過短存在一定的聯(lián)系。

2.2.5 Y相關(guān)蛋白抗體 Y相關(guān)蛋白抗體（sex-determining region Y-related protein antibody，SOX12-Ab），一般處于機(jī)體的性別決定區(qū)。當(dāng)自身免疫性糖尿病發(fā)病后，該抗體將隨之發(fā)生變化，但較為緩慢。另外有研究證實，采用Y相關(guān)蛋白抗體診斷自身免疫性糖尿病，患者的陽性率較低，最高僅可達(dá)到18%[7]。與借助其他抗體診斷相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。該研究結(jié)果表明，Y相關(guān)蛋白抗體具有一定的檢驗價值。但因其陽性率低，不提倡以此為參考，對疾病進(jìn)行診斷。但如患者處于疾病治療期間，將該指標(biāo)與其他指標(biāo)聯(lián)合，共同對患者的病情進(jìn)行評估，則能夠使其價值得到一定程度的發(fā)揮。臨床可考慮將Y相關(guān)蛋白抗體與CPH抗體結(jié)合。在此基礎(chǔ)上，共同借助IA-2A及GADA抗體，對疾病進(jìn)行診斷，提高檢出率。

2.2.6 ZnT8A指標(biāo)檢測 鋅離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白8（Zinc transporter-8，ZnT8），在自身免疫性糖尿病的發(fā)生與進(jìn)展中廣泛參與。該指標(biāo)可在胰島β細(xì)胞上表達(dá)，且可提供Zn2+，達(dá)到促使胰島素成熟的目的。臨床研究指出，ZnT8指標(biāo)的陽性率，與年齡顯著相關(guān)。當(dāng)年齡達(dá)到2歲時，該指標(biāo)的陽性率將隨年齡的增長而提高。此外，該指標(biāo)同樣具有穩(wěn)定性強(qiáng)的特征，對誤診及漏診率的降低，具有重要價值。ZnT8A為ZnT8的一種，具有獨立性。自身免疫性糖尿病患者中，26%的患者，ZnT8指標(biāo)均會出現(xiàn)異常。臨床可以以該指標(biāo)為依據(jù)，對其進(jìn)行檢測[8-9]。將該指標(biāo)的檢測結(jié)果，與其他抗體檢測結(jié)果相結(jié)合，對疾病檢出率的提升，以及患者疾病治療效果的改善，均能夠起到一定的促進(jìn)作用。

綜上所述，胰島自身抗體為臨床用于診斷自身免疫性糖尿病的主要標(biāo)志物，可靠性較強(qiáng)。但目前，仍存在部分患者未見胰島自身抗體。未來，建議臨床依照當(dāng)前發(fā)現(xiàn)的相關(guān)抗體，對疾病進(jìn)行診斷。在降血糖的同時，借助相關(guān)抗體評估疾病的治療效果。在此基礎(chǔ)上，進(jìn)一步加強(qiáng)對自身免疫性糖尿病相關(guān)抗體的研究，使其臨床價值得以進(jìn)一步提升。

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（收稿日期：2018-07-07）