胸腺法新對結(jié)直腸癌術(shù)后化療患者免疫功能及生活質(zhì)量的影響

陳建紅 唐成武

[摘要] 目的 探討胸腺法新對結(jié)直腸癌術(shù)后化療患者免疫功能及生活質(zhì)量的影響。 方法 2009年5月～2014年7月間結(jié)直腸癌術(shù)后患者81例在本院行化療，其中40例患者接受化療同時接受胸腺法新1.6 mg 皮下注射，一周2次，直到化療結(jié)束（聯(lián)合組），其余 41例患者僅接受化療（對照組）。比較兩組患者細(xì)胞免疫及生活質(zhì)量。 結(jié)果 聯(lián)合組在化療第3個月開始CD4+% 明顯高于對照組（P<0.05）；聯(lián)合組在化療第2個月開始CD8+%明顯低于對照組（P<0.05）；聯(lián)合組在化療第2個月開始CD4+/CD8+明顯高于對照組（P<0.05）。聯(lián)合組在化療第3個月開始KPS評分明顯高于對照組（P<0.05）。 結(jié)論 胸腺法新能明顯提高結(jié)直腸癌術(shù)后化療患者的免疫功能及生活質(zhì)量。

[關(guān)鍵詞] 結(jié)腸癌；化療；免疫功能；直腸癌；生活質(zhì)量

[中圖分類號] R735.37 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B [文章編號] 1673-9701（2018）06-0082-04

[Abstract] Objective To investigate the effect of thymalfasin on immune function and quality of life in patients of colorectal cancer with postoperative chemotherapy. Methods From May 2009 to July 2014， 81 patients with colorectal cancer undergoing postoperative chemotherapy in our hospital were selected. 40 patients underwent chemotherapy combined with 1.6 mg subcutaneous injection of thymalfasin twice a week until chemotherapy was completed （the combined group）. The remaining 41 patients received chemotherapy alone（the control group）. The cellular immunity and quality of life of the two groups were compared. Results The CD4+% in the combined group was significantly higher than the control group at the third month of chemotherapy（P<0.05）. The combined group had a significantly lower level of CD8+% than the control group at the second month of chemotherapy（P<0.05）. CD4+/CD8+ in the second month was significantly higher than the control group （P<0.05）. The KPS score of the combined group at the third month was significantly higher than the control group（P<0.05）. Conclusion Thymalfasin can significantly improve the immune function and quality of life in patients of colorectal cancer with postoperative chemotherapy.

[Key words] Colon cancer； Chemotherapy； Immune function； Rectal cancer； Quality of life

結(jié)直腸癌是我國常見的消化道惡性腫瘤，發(fā)病率居我國惡性腫瘤的第四位，并有逐漸上升的趨勢[1]。目前針對結(jié)直腸癌最有效的治療手段是根治切除，而進(jìn)展期結(jié)直腸癌術(shù)后通常會出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，因此需要在術(shù)后進(jìn)行輔助化療以減少術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，延長患者長期生存[2]。但是手術(shù)創(chuàng)傷已經(jīng)損害了患者免疫功能，而術(shù)后化療則進(jìn)一步削弱了機(jī)體的免疫功能[3-5]。而當(dāng)機(jī)體的免疫功能下降或受到損害時，腫瘤生長速度和出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的機(jī)會就會升高[6]。胸腺法新是臨床常用的免疫增強(qiáng)藥物，被證實具有一定的抗腫瘤作用[7]，本研究在輔助化療同時給予胸腺法新，來研究其對結(jié)直腸癌術(shù)后化療患者免疫功能和生活質(zhì)量的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性研究 2009年5月～2014年7月間在本院行術(shù)后輔助化療的81例結(jié)直腸癌術(shù)后患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡75歲以下；無化療禁忌證；無臟器衰竭；Karnofsky Performance Status （KPS）評分≥70；化療結(jié)束前無復(fù)發(fā)；簽署治療知情同意書。結(jié)直腸癌術(shù)后輔助化療方案包括FOLFOX方案（奧沙利鉑：100 mg/m2靜滴，d1；四氫葉酸：200 mg/m2靜滴d1～d5； 5-Fu：500 mg/m2靜滴d1～d5，每4 周重復(fù) 1 次，共6療程）和CAPEOX方案（奧沙利鉑130 mg/m2，靜滴，d1；卡培他濱（希羅達(dá)）850～1000 mg/m2，bid，口服，d1～14；每3周重復(fù)1次，共8療程）。主管醫(yī)生為患者講解化療方案的特點，由患者自己選擇化療方案。按照輔助化療同時有無聯(lián)合使用胸腺肽針，將患者分為聯(lián)合組（40例）和對照組（41例）。兩組患者在年齡、性別、腫瘤分期、腫瘤位置、腫瘤分化、腫瘤直徑和化療方案等一般資料無顯著統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表1。

1.2 方法

患者術(shù)后3周內(nèi)開始進(jìn)行化療，聯(lián)合組在化療開始后給予皮下注射胸腺法新針（商品名：日達(dá)仙，意大利賽生制藥有限公司，進(jìn)口藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)JX20100160），每次1.6 mg皮下注射，每周兩次，持續(xù)使用，直至化療結(jié)束。

1.3 觀察指標(biāo)

兩組患者在每療程化療開始前及化療期間每月檢測細(xì)胞免疫功能。采用流式細(xì)胞儀檢測T細(xì)胞亞群（CD4+和CD8+）的比例，并計算和CD4+/CD8+比值。

生活質(zhì)量評估采用Karnofsky功能狀態(tài)評分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評估[8]。評分范圍0～100分，分?jǐn)?shù)越高，表明身體狀況越好，越能耐受放化療引起的毒副作用，更能徹底地完成輔助性放化療治療。得分越低，身體狀況越差，若低于60分，患者往往無法耐受放化療治療措施。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法

采用統(tǒng)計軟件SPSS 21.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗；計數(shù)資料采用χ2檢驗，以[n（%）]表示。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者細(xì)胞免疫功能的比較

兩組在化療前T細(xì)胞亞群CD4+%、CD8+%和CD4+/CD8+無明顯差異，聯(lián)合組在化療第3個月、第4個月、 第5個月和第6個月CD4+%明顯高于對照組（P<0.05），見表2；聯(lián)合組化療第2個月、第3個月、第4個月、第5個月和第6個月CD8+%明顯低于對照組（P<0.05），見表3；聯(lián)合組在化療第2個月、第3個月、第4個月、第5個月和第6個月CD4+/CD8+明顯高于對照組（P<0.05），見表4。

2.2 兩組患者生活質(zhì)量的比較

兩組在化療前KPS評分無明顯差異，聯(lián)合組在化療第3個月、第4個月、第5個月和第6個月KPS評分明顯高于對照組（P<0.05），見表5。

3 討論

結(jié)直腸癌在全球范圍內(nèi)發(fā)病率逐年升高，全球每年大約有120萬新發(fā)病例，有超過60萬名患者死于結(jié)直腸癌[9，10]。在我國，結(jié)直腸癌發(fā)病率同樣出現(xiàn)上升趨勢。結(jié)直腸癌早期可無特異性表現(xiàn)，給早期診斷帶來困難。大部分患者初診時已是進(jìn)展期，因此在根治性手術(shù)的基礎(chǔ)上，需要在術(shù)后接受輔助化療[11]?；熾m然對進(jìn)展期結(jié)直腸癌患者長期生存有益，但是化療同時也會帶來一系列毒副作用，如消化道癥狀、肝腎毒性、神經(jīng)損害、免疫功能下降等[12]。而免疫功能受損使機(jī)體對感染和腫瘤的防御能力下降，并降低了機(jī)體對化療的耐受性，使得患者生活質(zhì)量進(jìn)一步下降，因此有必要在化療的同時提高機(jī)體免疫功能[13]。

根據(jù)T細(xì)胞表面抗原，可以將T細(xì)胞分為CD4+和CD8+兩個亞群。CD4+ T細(xì)胞又稱輔助性T細(xì)胞（TH），能通過分泌一系列細(xì)胞因子（如白介素-2、白介素-4、白介素-5、白介素-10及γ-干擾素等）來輔助和誘導(dǎo)細(xì)胞及體液免疫的功能。所以當(dāng)體內(nèi)CD4+ T細(xì)胞比例增高時，表明機(jī)體免疫力增強(qiáng)，能迅速應(yīng)對外界致病因子，并產(chǎn)生免疫反應(yīng)清除致病原。CD8+T細(xì)胞又稱殺傷性T細(xì)胞，可以通過分泌抑制性細(xì)胞因子下調(diào)細(xì)胞毒性T細(xì)胞和B細(xì)胞的免疫應(yīng)答。因此當(dāng)CD8+T 細(xì)胞比例升高，表明機(jī)體的免疫功能處于抑制狀態(tài)。由此可以看出，CD4+ T細(xì)胞和 CD8+ T細(xì)胞是維持機(jī)體免疫平衡的關(guān)鍵所在。CD4+/CD8+細(xì)胞比例失衡被認(rèn)為是自身免疫性疾病、惡性腫瘤等多種疾病的原因[14，15]。已有研究證實惡性腫瘤的產(chǎn)生、發(fā)展與人體的免疫功能息息相關(guān)，這可能是因為癌細(xì)胞能分泌免疫抑制因子導(dǎo)致CD4+、CD8+ T細(xì)胞數(shù)量及比例失衡，造成免疫功能下降及癌細(xì)胞的免疫逃避等[16，17]。有研究認(rèn)為，胸腺法新聯(lián)合化療對中晚期腫瘤效果理想[18-20]。其通過促進(jìn)T 淋巴細(xì)胞的成熟分化，調(diào)控患者體內(nèi)的CD4+ T細(xì)胞比例及CD4+/CD8+比值升高，重建免疫機(jī)制，增強(qiáng)患者的細(xì)胞免疫功能，增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤能力，對晚期的惡性腫瘤患者化療有明顯的輔助治療的作用。

本研究中聯(lián)合組患者在接受化療同時接受胸腺法新1.6 mg，每周2次，我們發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組在化療第3個月開始CD4+%明顯高于對照組（P<0.05）；聯(lián)合組在化療第2個月開始CD8+%明顯低于對照組（P<0.05）；聯(lián)合組在化療第2個月開始CD4+/CD8+明顯高于對照組（P<0.05）。同時聯(lián)合組在化療第3個月開始KPS評分明顯高于對照組（P<0.05）。表明胸腺法新能使結(jié)直腸癌術(shù)后化療的患者體內(nèi)的CD4+比例上升、CD8+比例下降，使CD4+/CD8+上升，達(dá)到了重建免疫機(jī)制、增強(qiáng)患者的細(xì)胞免疫功能，增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤能力，提高生活質(zhì)量，對晚期的惡性腫瘤患者化療有明顯的輔助治療的作用。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Li M，Wang S，Han X，et al. Cancer mortality trends in an industrial district of Shanghai，China，from 1974 to 2014，and projections to 2029[J]. Oncotarget，2017，8（54）：92470-92482.

[2] 中華醫(yī)學(xué)會外科學(xué)分會胃腸外科學(xué)組，中華醫(yī)學(xué)會外科學(xué)分會結(jié)直腸肛門外科學(xué)組，中國抗癌協(xié)會大腸癌專業(yè)委員會，等. 結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移診斷和綜合治療指南（2016版）[J]. 中華消化外科雜志，2016，15（8）：755-767.

[3] 宋裕萍，趙擎宇，李松，等. 非侵入性肝纖維化診斷模型對肝癌介入治療后急性肝功能惡化的預(yù)測作用[J]. 中華醫(yī)學(xué)雜志，2016，96（9）：716-719.

[4] 張洪新. 肝癌化療栓塞術(shù)后綜合征的中西醫(yī)治療探究[J].實用中西醫(yī)結(jié)合臨床，2017，17（1）：45-46.

[5] Tang CW，Zhu M，F(xiàn)eng WM，et al. Chinese herbal medi-cine，Jianpi Ligan decoction，improves prognosis of unresectable hepatocellular carcinoma after transarterial chemoembolization：A retrospective study[J]. Drug design，development and therapy，2016，（10）：2461-2466.

[6] Wang CY，Ding HZ，Tang X，et al. Comparative analysis of immune function，hemorheological alterations and prognosis in colorectal cancer patients with different traditional Chinese medicine syndromes[J]. Cancer biomarkers：section A of Disease markers，2017，11（17）：1215-1219.

[7] 方世記，鄭麗云，趙中偉，等. 肝動脈化療栓塞術(shù)聯(lián)合胸腺肽α1治療對中晚期原發(fā)性肝癌免疫細(xì)胞自噬的影響[J]. 中華醫(yī)學(xué)雜志，2017，97（25）：1942-1946.

[8] Kelly CM，Shahrokni A. Moving beyond Karnofsky and ECOG performance status assessments with new technologies[J]. Journal of Oncology，2016，2016：6186543.

[9] 張玥，石菊芳，黃慧瑤，等. 中國人群結(jié)直腸癌疾病負(fù)擔(dān)分析[J]. 中華流行病學(xué)雜志，2015，（7）：709-714.

[10] 龔楊明，吳春曉，張敏璐，等. 上海人群結(jié)直腸癌生存率分析[J]. 中國癌癥雜志，2015，（7）：497-504.

[11] 國家衛(wèi)生計生委醫(yī)政醫(yī)管局，中華醫(yī)學(xué)會腫瘤學(xué)分會. 中國結(jié)直腸癌診療規(guī)范（2015版）[J]. 中華胃腸外科雜志，2015，（10）：961-973.

[12] Yang J，Du XL，Li S，et al. The risk and survival outcome of subsequent primary colorectal cancer after the first primary colorectal cancer：Cases from 1973 to 2012[J]. BMC cancer，2017，17（1）：783.

[13] 張秦，朱有才，鮑晉，等. 貝伐珠單抗聯(lián)合 FOLFOX4化療方案治療晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的臨床研究[J]. 中國臨床藥理學(xué)雜志，2015，（5）：345-347.

[14] McBride JA，Striker R. Imbalance in the game of T cells：What can the CD4/CD8 T-cell ratio tell us about HIV and health？[J]. PLoS Pathogens，2017，13（11）：e1006624.

[15] Barinov A，Galgano A，Krenn G，et al. CD4/CD8/Dendritic cell complexes in the spleen：CD8+ T cells can directly bind CD4+ T cells and modulate their response[J]. PloS One，2017，12（7）：e0180644.

[16] Fu Y，Li Y，Xu L， et al. Immunology repertoire study of pulmonary sarcoidosis T cells in CD4+，CD8+ PBMC and tissue[J]. Oncotarget，2017，8（52）：89515-89526.

[17] Wang K，Shen T，Siegal GP，et al. The CD4/CD8 ratio of tumor-infiltrating lymphocytes at the tumor-host interface has prognostic value in triple negative breast cancer[J].Human Pathology，2017，8177（17）：30357.

[18] Lao X，Li B，Liu M，et al. A modified thymosin alpha 1 inhibits the growth of breast cancer both in vitro and in vivo：suppressment of cell proliferation，inducible cell apoptosis and enhancement of targeted anticancer effects[J].Apoptosis：An International Journal on Programmed Cell Death，2015，20（10）：1307-1320.

[19] King R，Tuthill C. Immune modulation with thymosin alpha 1 treatment[J]. Vitamins and Hormones，2016，（102）：151-178.

[20] Yuan C，Zheng Y，Zhang B，et al. Thymosin alpha1 promotes the activation of myeloid-derived suppressor cells in a Lewis lung cancer model by upregulating Arginase 1[J].Biochemical and Biophysical Research Communications，2015，464（1）：249-255.

（收稿日期：2017-11-04）