食源性黃酮類化合物對(duì)肝臟功能的影響與作用機(jī)制研究進(jìn)展

唐瑩，黃先智，丁曉雯*

1(西南大學(xué) 食品科學(xué)學(xué)院，重慶市農(nóng)產(chǎn)品加工重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶，400716) 2(家蠶基因組生物學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶，400716)

肝臟是人體代謝，解毒和分泌功能最重要的器官[1]，其損傷將導(dǎo)致多維病理狀況。肝損傷已經(jīng)被確認(rèn)為世界上最嚴(yán)重的健康問(wèn)題之一，它可以由各種因素誘發(fā)，包括營(yíng)養(yǎng)不良、酒精和藥物濫用、病毒感染、偶發(fā)性中毒和肝細(xì)胞自身免疫攻擊[2]。如今，許多保肝藥物，如類固醇、秋水仙堿和疫苗已被廣泛使用。然而，它們中的一些具有嚴(yán)重的副作用和有限的治療益處[3]。現(xiàn)在已發(fā)現(xiàn)一些天然產(chǎn)物是用于治療化學(xué)物質(zhì)引起肝損傷的有效藥物。例如，藥理學(xué)研究表明，水飛薊素(一種黃酮類化合物)具有顯著的保肝作用，且已被臨床用于治療急性和慢性肝炎[4]。因此，從食源性植物中找到有效的天然產(chǎn)物用于開(kāi)發(fā)保肝保健品是合理且有希望的。

黃酮類化合物是天然酚類物質(zhì)，在植物中普遍存在，長(zhǎng)期以來(lái)一直被認(rèn)為具有抗氧化，保肝，抗炎，抗過(guò)敏，抗血栓形成，抗病毒和抗癌等活性。黃酮類化合物在治療肝損傷方面的顯著作用也已得到廣泛認(rèn)可[5-8]。本文將對(duì)近年來(lái)國(guó)內(nèi)外對(duì)食源性黃酮類化合物保肝功能及其作用機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 抗肝炎

長(zhǎng)期以來(lái)，炎癥被認(rèn)為是許多病理狀況，包括組織損傷和微生物入侵的局部保護(hù)性反應(yīng)，其主要特征是巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞等促炎細(xì)胞的活化，從而產(chǎn)生并釋放各種促炎細(xì)胞因子與介質(zhì)，包括腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor，TNF-α)、白細(xì)胞介素(interleukin-1β，IL-1β)、白細(xì)胞介素(interleukin-6，IL-6)、前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)和一氧化氮[9]，雖然這些促炎細(xì)胞因子和介質(zhì)是機(jī)體有效控制細(xì)胞生長(zhǎng)和宿主防御反應(yīng)所必需，但其產(chǎn)生異?？蓪?dǎo)致各種病理狀況如細(xì)菌性敗血癥，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，膿毒性休克和其他慢性炎性疾病等[10]。

NF-κB是一個(gè)轉(zhuǎn)錄因子蛋白家族，所有細(xì)胞中的NF-kB在細(xì)胞質(zhì)中都保持靜止，僅在激活的情況下傳遞到細(xì)胞核并起到轉(zhuǎn)錄因子的作用，其在調(diào)節(jié)先天性和適應(yīng)性免疫應(yīng)答、炎癥、增殖和細(xì)胞凋亡中起到關(guān)鍵作用[11]。c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase，JNK)是一系列蛋白激酶，是絲裂原活化蛋白激酶(Mitogen-activated protein kinase，MAPK)通路的一個(gè)重要分支，其在與基因表達(dá)、神經(jīng)元可塑性、再生、細(xì)胞死亡和細(xì)胞衰老調(diào)節(jié)有關(guān)的應(yīng)激信號(hào)通路中起核心作用[12]。JNK的激活已被確定為負(fù)責(zé)細(xì)胞凋亡信號(hào)調(diào)控的關(guān)鍵因素[13]。研究發(fā)現(xiàn)，黃酮類化合物可以通過(guò)降低促炎因子如TNF-α、IL-6等的表達(dá)來(lái)抑制JNK通路與NF-κB通路，從而緩解肝損傷和肝炎[14]。

TNF-α為介導(dǎo)肝損傷的最終介質(zhì)，并能激活炎性反應(yīng)[15]。許多因素都能誘導(dǎo)人體釋放TNF-α，如脂多糖(lipopolysaccharides，LPS)、CCL4、乙醇等?；钚匝醮?reactive oxygen species，ROS)可損傷細(xì)胞內(nèi)的DNA、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)，導(dǎo)致肝損傷[16-17]。QI等[9]研究表明，二氫楊梅素(dihydromyricetin，DHM)(一種黃酮類化合物)可以通過(guò)干擾ROS介導(dǎo)的PI3K/Akt磷酸化和相關(guān)的IκB激酶(IKK)/IκB信號(hào)通路來(lái)阻斷NF-κB核易位，從而抑制LPS誘導(dǎo)的急性炎癥反應(yīng)。ZHANG等[5]研究證明，金櫻子果總黃酮可能通過(guò)清除自由基，改善內(nèi)源性抗氧化系統(tǒng)和阻斷細(xì)胞色素P4502E1(CYP2E1)介導(dǎo)的CCL4活化來(lái)抑制CCL4誘導(dǎo)的肝毒性，并進(jìn)一步證明金櫻子果總黃酮通過(guò)抑制Fas/FasL和線粒體途徑減少促炎細(xì)胞因子、細(xì)胞凋亡和NF-κB的表達(dá)來(lái)抑制肝臟炎癥。

DNA甲基化是表觀遺傳轉(zhuǎn)錄控制的主要形式，通常發(fā)生在基因的調(diào)控啟動(dòng)子區(qū)域，并在維持哺乳動(dòng)物的DNA穩(wěn)定性和完整性方面發(fā)揮重要作用。許多研究表明，DNA低甲基化與肝臟炎癥和肝臟疾病有關(guān)[18-19]。p38絲裂原活化蛋白激酶(p38 mitogen-activated protein kinase，p38 MAPK)信號(hào)通路在炎癥和其他生理過(guò)程中起重要作用[20]。通過(guò)阻斷p38 MAPK信號(hào)通路可以強(qiáng)烈抑制主要炎性細(xì)胞因子，如TNF-α、白細(xì)胞介素(interleukin-1，IL-1)和其他蛋白質(zhì)，如誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthesis，iNOS)、環(huán)氧合酶-2(cyclooxygenase-2，COX-2)的產(chǎn)生[21]?；罨膒38 MAPK在Ser-727處磷酸化信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子1(signal transducers and activators of transcription 1，STAT1)，并誘導(dǎo)炎癥信號(hào)轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)[22]。LIU等[23]研究發(fā)現(xiàn)，鎳暴露增加了小鼠肝臟中的DNA甲基化，而槲皮素(一種黃酮類化合物)的治療可以有效抑制鎳誘導(dǎo)的肝炎，其機(jī)制與降低促炎標(biāo)志物TNF-α、IL-1β、iNOS的產(chǎn)生，抑制p38、STAT1的磷酸化和NF-κB的核易位，誘導(dǎo)血紅素加氧酶-1(Heme Oxygenase-1，HO-1)(一種抗氧化酶，在抗氧化損傷的防御機(jī)制中起關(guān)鍵作用[24])的表達(dá)，以及激活核因子E2相關(guān)因子(Nrf2)與HO-1基因啟動(dòng)子中的抗氧化反應(yīng)元件結(jié)合有關(guān)。

2 抗肝纖維化

肝臟對(duì)組織損傷具有明確的傷口愈合反應(yīng)，最初通過(guò)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)來(lái)消除損傷的組織，第二階段伴隨肌成纖維細(xì)胞的增殖和增加的基質(zhì)產(chǎn)生，最后使組織重塑和再生[25]。急性肝損傷通?？梢越?jīng)此得以恢復(fù)，但慢性肝損傷常常產(chǎn)生不協(xié)調(diào)反應(yīng)，其特征在于炎癥的發(fā)生和基質(zhì)的產(chǎn)生[25]。肝纖維化是大多數(shù)慢性肝病的常見(jiàn)特征[26]。肝炎病毒感染、藥物濫用、自身免疫疾病、膽道阻塞和礦物質(zhì)過(guò)載引起的代謝障礙是引起肝纖維化的主要原因[27]，其特征是膠質(zhì)細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)蛋白在骨膜間隙內(nèi)過(guò)度積累[28]。一旦肝纖維化發(fā)生，最終可能導(dǎo)致不可逆轉(zhuǎn)的肝硬化和肝功能衰竭[25]。因此，尋找有效的方法來(lái)防止肝纖維化進(jìn)程非常重要。

轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)是肝纖維化進(jìn)程中主要的促纖維細(xì)胞因子，它負(fù)責(zé)肝星狀細(xì)胞(hepatic stellate cells，HSCs)的激活和遷移[29-30]，而這是發(fā)生、發(fā)展肝纖維化的重要原因[31]。MAPK家族可以作為響應(yīng)細(xì)胞增殖、分化和特異性代謝途徑調(diào)節(jié)的中心。MAPK超家族的重要成員p38 MAPK在HSCs對(duì)肝損傷和炎癥的反應(yīng)中起作用。抑制p38 MAPK磷酸化可以限制HSCs的活化，從而抑制肝纖維化的發(fā)展[32]。許多報(bào)道顯示，槲皮素可以抑制p38 MAPK信號(hào)通路，從而抑制肝纖維化[33]。此外，肝細(xì)胞凋亡將促進(jìn)肝纖維化。Bcl-2家族的Bcl-2和Bax通過(guò)調(diào)節(jié)線粒體外膜通透性，在細(xì)胞凋亡中起關(guān)鍵作用。Bcl-2/Bax的相對(duì)比例可作為關(guān)鍵傳遞開(kāi)關(guān)，指示細(xì)胞凋亡啟動(dòng)。WANG等[33]認(rèn)為，通過(guò)調(diào)節(jié)Bcl-2/Bax信號(hào)阻斷肝細(xì)胞凋亡，從而抑制肝細(xì)胞凋亡，可能是槲皮素抗肝纖維化的另一潛在原因。研究發(fā)現(xiàn)[34]，楊梅素(一種黃酮類化合物)也能改善肝纖維化，其機(jī)制與顯著改善TGF-β1或血小板衍生因子-BB(platelet-derived growth factor-BB，PDGF-BB)誘導(dǎo)的HSCs活化、細(xì)胞遷移和細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生；阻斷TGF-β1誘導(dǎo)的Smad2、P38、胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(extracellular regulated kinase，ERK)和蛋白激酶B(protein kinase B，PKB)的磷酸化；下調(diào)PDGF-BB刺激HSCs中細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶和PKB的磷酸化，從而抑制α-平滑肌肌動(dòng)蛋白和膠原I型沉積有關(guān)。

3 抗肝癌

肝癌是全球主要的惡性腫瘤，是癌癥相關(guān)死亡的第三大常見(jiàn)原因[35]。超過(guò)80%的肝癌患者被診斷為肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)，其對(duì)大多數(shù)常規(guī)化學(xué)治療劑具有抗性[36]。此外，化學(xué)預(yù)防劑的使用通常會(huì)破壞正常組織，如消化系統(tǒng)、造血系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)。由此，專門(mén)針對(duì)腫瘤細(xì)胞而不是正常細(xì)胞的天然活性產(chǎn)物的發(fā)展成為研究的新方向。

PKB是介導(dǎo)細(xì)胞存活的關(guān)鍵蛋白質(zhì)，PKB通過(guò)直接磷酸化抑制促凋亡基因BAD的表達(dá)，從而通過(guò)磷酸化和抑制Forkhead轉(zhuǎn)錄因子家族(FoxO)來(lái)防止促凋亡基因Bim的表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)[37]，DHM可以通過(guò)體外抑制肝癌細(xì)胞細(xì)胞增殖，導(dǎo)致PKB和p-PKB蛋白的表達(dá)降低，其機(jī)制與PKB通過(guò)在Ser136磷酸化BAD，從而導(dǎo)致BAD從Bcl-2/Bcl-XL復(fù)合物解離并失去其促凋亡功能有關(guān)，而PKB在HL7702細(xì)胞中沒(méi)有明顯改變，表明DHM對(duì)健康細(xì)胞無(wú)毒副作用。p53是腫瘤抑制因子，被稱為細(xì)胞凋亡的主要監(jiān)護(hù)人和執(zhí)行者[37]。ZHANG等[37]進(jìn)而研究了p53與DHM抑制肝癌細(xì)胞增殖的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)DHM通過(guò)增加p53的水平并促進(jìn)Ser15的p53磷酸化來(lái)誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡，并隨后證明DHM與順鉑(一種治療肝病的藥物)聯(lián)用時(shí)可以減輕順鉑介導(dǎo)的HL7702細(xì)胞損傷，由此推測(cè)DHM不僅能誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡，還能保護(hù)化學(xué)療法曝光后的正常肝細(xì)胞。

黃酮類化合物主要通過(guò)抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)、抗致癌因子、抗自由基[38-39]這3種途徑來(lái)達(dá)到抗肝癌作用[40]。以槲皮素為例，它通過(guò)抑制蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)和鈣調(diào)素的活性，從而阻滯癌細(xì)胞增殖[41]；通過(guò)誘導(dǎo)環(huán)氧化物水解酶和微粒體芳烴羥化酶，使致癌因子羥基化失去致癌性[42]；通過(guò)與脂質(zhì)過(guò)氧化基反應(yīng)抑制脂質(zhì)過(guò)氧化，與Mn2+、Cu2+、Fe3+絡(luò)合阻止·OH形成，與超氧陰離子結(jié)合減少氧自由基產(chǎn)生[43]。

4 改善肝脂質(zhì)代謝

肝臟在膽固醇的平衡和代謝中起重要作用，膽固醇來(lái)源于內(nèi)源性生物合成、乳糜微粒殘留物和脂蛋白片段，因此肝臟是受攝入過(guò)量膽固醇以及隨后產(chǎn)生并發(fā)癥影響的主要器官[44]。

研究證明，黃酮類化合物能改善肝脂質(zhì)代謝[45]。如葛根素(一種黃酮類化合物)可以通過(guò)抑制ROS的產(chǎn)生和增加肝臟三羧酸循環(huán)(tricarboxylic acid cycle，TAC)水平來(lái)減輕CCL4誘導(dǎo)的肝臟氧化損傷，并可以通過(guò)調(diào)節(jié)肝臟中的JNK和膽固醇7-α羥化酶(cholesterol 7-alpha hydroxylase，CYP7A1)(膽汁酸合成代謝經(jīng)典途徑的限速酶，對(duì)維持體內(nèi)膽汁酸合成及脂質(zhì)動(dòng)態(tài)平衡起重要作用)的表達(dá)來(lái)有效降低血清脂質(zhì)含量[8]。AMP依賴的蛋白激酶(adenosine 5′-monophosphate (AMP)-activated protein kinase，AMPK)是生物能量代謝調(diào)節(jié)的關(guān)鍵分子，可以直接調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝酶和固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1(sterol regulatory element-binding transcription factor 1，SREBP-1)的活性。低聚原花青素(一種黃酮類化合物)可以通過(guò)鈍化SREBP-1的激活從而使AMPK活化來(lái)顯著降低由酒精誘導(dǎo)所致的血清中谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate transaminase，AST)、TG(triglyceride，TG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)和低密度脂蛋白(low density lipoprotein-c，LDL-c)的升高以及參與脂質(zhì)合成的基因的表達(dá)和肝臟中的脂質(zhì)積累[46]。

黃酮類化合物還能通過(guò)激活胰島素信號(hào)通路PI3K/Akt，增加機(jī)體對(duì)葡萄糖的攝取利用，減少脂肪分解，降低肝臟糖異生作用，進(jìn)而改善、緩解脂肪酸和高糖對(duì)肝臟的毒性和損傷[14]。同時(shí)，誘導(dǎo)細(xì)胞自噬也可能是其改善肝臟脂質(zhì)積累的機(jī)制[47-48]。

5 調(diào)節(jié)肝臟免疫功能

探索具有免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)活性的新型植物化合物已經(jīng)成為越來(lái)越重要的研究領(lǐng)域[49]。許多從植物中提取的天然產(chǎn)物可以直接激活免疫細(xì)胞。研究發(fā)現(xiàn)，黃酮類化合物已經(jīng)顯示出調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的作用[50]。如槲皮素在自然殺傷細(xì)胞(natural killer cell，NK細(xì)胞)、巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞、B細(xì)胞和T細(xì)胞中具有免疫調(diào)節(jié)活性[51]。最近的研究顯示，槲皮素及其酶促衍生物通過(guò)增加TNF-α和IL-6的產(chǎn)生來(lái)增加NF-kB轉(zhuǎn)錄因子的核易位，從而具有免疫刺激潛能[52]。

作為最有效的抗原提呈細(xì)胞(antigen presenting cell，APC)的樹(shù)突狀細(xì)胞(dendritic cells，DCs)是免疫系統(tǒng)的關(guān)鍵定位點(diǎn)，其具有獨(dú)特的能力來(lái)整合各種進(jìn)入的信號(hào)并傳遞給淋巴細(xì)胞，從而針對(duì)微生物病原體和腫瘤來(lái)進(jìn)行適當(dāng)?shù)孛庖邞?yīng)答。HUANG等[51]首次報(bào)道了槲皮素是一種DCs免疫抑制劑和抑制DCs內(nèi)吞作用的第一種黃酮類化合物。這可能與槲皮素通過(guò)直接與肌動(dòng)蛋白結(jié)合，然后在內(nèi)吞作用期間阻斷細(xì)胞骨架重排以及抑制DCs的遷移有關(guān)。然而，槲皮素基于這種抑制內(nèi)吞作用的免疫抑制機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

6 結(jié)語(yǔ)

黃酮類化合物包括大量低分子質(zhì)量多酚二級(jí)植物代謝物，存在于水果、蔬菜、植物衍生飲料如茶，葡萄酒和咖啡中[53]。它們是多酚類化合物，并顯示出各種生物學(xué)效應(yīng)，如抗氧化，抗炎和抗腫瘤等。由于其資源豐富，生物活性廣泛，毒副作用小，且保肝作用機(jī)制已經(jīng)漸漸明朗，具有很好的開(kāi)發(fā)利用價(jià)值。文中提供了近年來(lái)國(guó)內(nèi)外對(duì)食源性黃酮類化合物保肝功能及其作用機(jī)制的研究進(jìn)展，以便為其在食品領(lǐng)域中的應(yīng)用提供更多理論依據(jù)，從而生產(chǎn)出具有高效、低毒的天然保肝保健品。

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