信號傳導和轉錄激活因子3在認知功能障礙中的研究進展

王金 徐平

遵義醫(yī)學院附屬醫(yī)院神經內科（貴州遵義 563000）

認知能力（記憶、語言、執(zhí)行、計算和理解判斷等）是大腦皮層高級功能的反應，當認知功能中的一項或多項受損時則被診斷為認知功能障礙。任何導致大腦皮層結構、功能異常的因素均可導致認知功能障礙，因而認知功能障礙的發(fā)生是一個多因素參與的復雜過程。信號傳導和轉錄激活因子3（STAT3）在大腦中含量豐富，易被各種因素激活，參與細胞的生長、增殖、分化和凋亡，在多種認知功能障礙的疾病中高表達、易激活，可以通過調控星形膠質細胞、參與神經遞質調節(jié)、調節(jié)突觸可塑性、參與瘦素調節(jié)記憶等多種方式改善認知障礙。故本文對STAT3在認知功能障礙中的研究進展作綜述如下，為以后認知功能障礙的預防及治療提供一個新的視角。

1 STAT3

1.1 STAT3概述STAT3是信號傳導和轉錄激活因子（STAT）蛋白家族中最古老也最活躍的成員，它在機體內廣泛表達，可以被多種因素所激活，參與慢性炎癥、氧化應激等生物學效應、參與細胞的凋亡及增殖以及參與組織的修復和再生，并且它在不同的組織和細胞中所執(zhí)行的功能不同，因而在不同的疾病或內環(huán)境中所起的作用也不同［1］。

1.2 STAT3的生物學特征及結構功能STAT3的編碼基因定位于人類第12號染色體上，現已發(fā)現的由同一基因編碼的 STAT3有 3種亞型，分別為 STAT3α、STAT3β、STAT3γ。STAT3的DNA全長 4 815 bp，由750～800個氨基酸組成，分子量為89～90 kD。STAT3有6個功能區(qū)：（1）N端的氨基酸保守序列（1～137位）參與DNA的結合；（2）螺旋區(qū)（137～320位），近年來研究認為其150～163位氨基酸缺失可導致STAT3不能入核；（3）DNA結合區(qū)（320～494位），STAT3形成同源或異源二聚體后在DNA結合區(qū)與SIE序列結合；（4）連接區(qū)（494～583位）；（5）SH2結構域（583～688位），與吸引細胞表面受體及STAT3蛋白的自身二聚化相關；（6）C端（689～770位），C端是轉錄激活區(qū)，與轉錄激活有關。

1.3 STAT3的激活途徑STAT3存在于胞漿內，可以被多種因素（細胞因子、生長因子、粒細胞集落刺激因子等）激活，然后轉移到細胞核內與目的基因結合，調節(jié)基因表達而發(fā)揮功能。STAT3常見的激活途徑有JAK/STAT途徑、Ras/MAPK途徑、非受體酪氨酸激酶途徑。其最經典的激活途徑為JAK/STAT途徑，其激活過程主要分為以下幾步：（1）配體（細胞因子、生長因子等）與細胞膜上的受體結合，引起受體分子二聚化；（2）二聚化的受體激活JAK激酶使JAK激酶磷酸化；（3）激活的JAK激酶引起STAT3磷酸化。STAT3有酪氨酸、絲氨酸、半胱氨酸等多個磷酸化位點，其中最重要的是酪氨酸705位點，它是STAT3活化所必須的［2］，最新的研究認為絲氨酸727位點抑制其下游信號的傳導［3］，并且半胱氨酸259位點的磷酸化也是抑制STAT3通路的［4］；（4）磷酸化的 STAT3形成二聚體進入細胞核內，與目的基因的啟動子區(qū)域結合，誘導基因的表達。

2 STAT3與認知功能障礙相關性

首先，STAT3在大腦內含量豐富，尤其是在與學習記憶相關的海馬區(qū)域。STAT3在神經元突起尤其是在突觸后位置大量存在，而突觸是信息相互傳遞的關鍵部位。其次，STAT3在認知功能障礙疾病中高表達、易激活，參與疾病的病理生理過程，在疾病過程中保護神經細胞。例如，有研究發(fā)現在阿爾茨海默病（Alzheimer′s disease，AD）中STAT3和P-STAT3在轉基因型AD小鼠的基地前腦、海馬和小腦中高表達，并可能參與了AD的病理過程［5］；創(chuàng)傷性腦損傷（TBI）可伴發(fā)認知障礙，BARRETT等［6］研究發(fā)現在TBI中STAT3大量激活，IL-10通過STAT3介導抑制巨噬細胞/小膠質細胞NOX2活性而增強抗炎反應從而對神經細胞起到保護作用；在新生兒缺血缺氧性腦病中，阻斷STAT3信號通路可以減少炎性因子的表達而減弱神經炎癥反應，從而保護受損的腦細胞［7］。最重要的是，認知功能障礙的發(fā)生是一個多因素參與的復雜過程，而STAT3在認知障礙疾病中能被多種因素激活，通過多種途徑參與認知功能的調節(jié)。

3 STAT3通過多種方式和途徑參與認知功能障礙調節(jié)

3.1 STAT3調節(jié)突觸可塑性突觸在一定條件下通過調整其形態(tài)而改變功能的能力稱為突觸可塑性，它在神經系統(tǒng)的發(fā)育成熟和學習記憶等生理過程中起著至關重要作用。海馬長時程增強是學習記憶的分子基礎，而海馬長時程增強與突觸可塑性關系密切。STAT3信號通路參與調控NMDA受體介導的長時程抑制，因此STAT3與突觸可塑性密切相關。TYZACK等［8］在成年小鼠腦中發(fā)現，STAT3信號通路激活后，通過調控下游血小板反應蛋白而修復興奮性突觸功能，從而調控突觸可塑性。此外，在突觸可塑性調控方面，STAT3還可以通過non-nuclear完成［9］。

3.2 STAT3參與神經遞質的調節(jié)各種神經遞質的正常進行與大腦的功能狀態(tài)密切相關。其中的膽堿能遞質，如乙酰膽堿（Ach）是一種與學習和記憶有關的關鍵神經遞質［10-11］，大腦皮層和海馬Ach的減少與認知能力下降有關［12］。抑制STAT3信號通路可以影響Ach細胞含量［13］；阻斷STAT3信號通路可以影響Ach的靜態(tài)修復作用［14］。另一種神經遞質多巴胺在腦中含量升高可導致認知功能異常［15］，研究［16］發(fā)現，使STAT3功能喪失后可以減少中腦邊緣多巴胺的溢出并抑制多巴胺的功能。GABA是中樞神經系統(tǒng)中重要的抑制性神經遞質，靈長類動物正常的學習記憶功能與前額葉皮層GABA能傳遞有關，GABA釋放過多或過少都會損傷記憶功能［17］，而研究發(fā)現JAK/STAT3信號通路可以改變GABA（A）R亞基的表達［18］。

3.3 STAT3調控星形膠質細胞分化和增生目前研究認為星形膠質細胞參與學習記憶，大鼠在學習記憶的過程中海馬星形膠質細胞的數量和突起密度增加［19］。多種疾病的認知功能障礙的發(fā)生都被認為與星形膠質細胞有關。腦缺血缺氧疾病可導致認知功能障礙，在腦缺血缺氧后海馬神經元死亡、神經膠質細胞增生，神經膠質細胞分泌載脂蛋白（LCN2）引起海馬損傷和認知功能障礙［20］；2型糖尿病患者認知功能下降的發(fā)展被認為與神經元和星形膠質細胞的代謝失衡有關［21］；抑制星形膠質細胞的激活可顯著延緩癲癇持續(xù)狀態(tài)所致的認知障礙的發(fā)生［22］。而在大腦的發(fā)育過程中星形膠質細胞的分化形成是通過STAT3通路調控的［23］。有研究者發(fā)現在STAT3基因敲除小鼠中，選擇性的敲除STAT3可以顯著減少星形膠質細胞增生［24］，這表明STAT3是廣泛觸發(fā)星形膠質細胞增生的信號通路，故STAT3可以通過調控星形膠質細胞分化和增殖而改善認知障礙。

3.4 STAT3與miRNA負反饋調節(jié)而改善認知障礙miRNA在記憶力減退的去卵巢小鼠的海馬和皮質中異常增生，而STAT3及P-STAT3減少，有研究顯示miRNA負反饋調節(jié)STAT3，抑制miRNA后STAT3蛋白水平升高，進而去卵巢小鼠的認知功能有所改善［25］，而miRNA可通過STAT3抑制IL-6的產生來調節(jié)神經炎癥的免疫應答［26］。故miRNA可與STAT3負反饋調節(jié)改善認知障礙，并可能是通過調節(jié)神經炎癥的免疫應答保護神經細胞完整性而發(fā)揮改善認知障礙的作用。

3.5 STAT3參與瘦素對認知功能的調節(jié)有研究發(fā)現在多種認知功能障礙疾病中均存在瘦素水平的變化：缺氧可導致認知功能障礙［27］，而在慢性間歇性缺氧大鼠中發(fā)現瘦素水平升高［28］；老年糖尿病有輕度認知功能障礙（MCI）的患者體內發(fā)現瘦素含量升高［29］。一般認為，瘦素含量與認知障礙程度之間成反比［30］，即瘦素含量越高，認知障礙程度越輕。目前的研究認為瘦素對于認知功能的影響存在以下幾種方式。首先，瘦素可通過影響海馬體積、改變海馬微結構而影響認知功能［29］。在對AD的研究中發(fā)現瘦素可以防止Aβ異常沉積影響海馬突觸功能和神經元存活而調節(jié)認知功能［31］。在對瘦素的深入研究中發(fā)現它可以誘導STAT3磷酸化［32］，而如前所訴STAT3可以調控突觸可塑性，瘦素對認知功能的影響也是通過調節(jié)突觸功能實現的，故瘦素極有可能誘導STAT3磷酸化調節(jié)突觸功能實現對認知功能的調節(jié)。其次，瘦素通過調節(jié)神經肽實現對認知能力的改善。瘦素可以促進神經肽的表達，而神經肽Y（NPY）在參與學習記憶的腦區(qū)內高度表達，調節(jié)嚙齒類動物的認知能力，NPY可以激活Y1受體達到增強記憶的作用［33］，NPY對記憶能力的調節(jié)是通過STAT3信號通路實現的［34］，而如前所訴瘦素可誘導STAT3活化，并且研究發(fā)現瘦素與STAT3之間還存在反饋調節(jié)作用［35-36］，因此瘦素可通過影響STAT3信號通路對神經肽進行調控進而實現對認知功能的調節(jié)。再次，瘦素還可以通過STAT3信號通路影響神經干細胞向星形膠質細胞的分化［32］，而星形膠質細胞參與了學習記憶等認知過程。

綜上所述，認知功能障礙的發(fā)生是一個多因素參與的復雜過程，而STAT3可在多種因素導致的認知功能障礙疾病中被激活，通過多種途徑調節(jié)改善認知功能。在將來，通過更深入的研究，也許它將成為治療各種因素所致各類型認知障礙的共同靶點，為認知功能障礙的治療提供新的思路及方法。

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