乳腺癌新輔助化療療效與預后關系研究進展

曾愈程 康穎 劉芳 胡鵬舉 劉紅光

1南華大學附屬第一醫(yī)院乳腺甲狀腺外科（湖南衡陽421001）；2南華大學醫(yī)學院外科學教研室（湖南衡陽 421001）

新輔助化療（neoadjuvantchemotherapy，NAC）又稱術前化療（preoperative chemotherapy），是相對輔助化療而言，在手術前的全身性的細胞毒性藥物治療。乳腺癌新輔助化療在乳腺癌綜合治療中作用顯著。大多數(shù)乳腺癌患者能從新輔助化療中獲益，總體有效率為60%～90%，但有10%～35%的患者并不能從新輔助化療中獲益［1］，甚至在化療期間疾病進展。因此，早期篩選出對新輔助化療敏感人群以及對療效的準確評估非常重要。怎樣在新輔助化療期間準確評價化療療效及短期預測療效成為關鍵性問題。有效的新輔助化療療效是否能預測患者長期生存也極具爭議，本文將對乳腺癌新輔助化療療效評價方法、以及評價乳腺癌預后因素進行綜述。

1 評估新輔助化療療效的方法

1.1 B超乳腺癌新輔助化療后早期評估其療效，對進一步制定治療措施、提高術后生存率、改善預后有積極作用。常規(guī)超聲可發(fā)現(xiàn)乳腺癌化療前、后腫塊的變化，對評估新輔助化療療效提供重要參考信息。超聲造影技術可充分顯示腫瘤血管的優(yōu)點，并通過造影劑微氣泡的氣-液界面可增強血流多普勒信號，反映造影劑在腫瘤病灶的動態(tài)分布及灌注，從而直接反映腫瘤大小、形態(tài)及腫瘤內部的壞死液化區(qū)［2］。與二維超聲比較，超聲造影在乳腺癌新輔助化療療效評價中是一定優(yōu)勢，超聲造影可直接反映微循環(huán)下腫瘤的大小、形態(tài)，對腫瘤內部的液化壞死區(qū)較敏感，通過判斷是否存在充盈缺損以及充盈缺損的面積，可評估化療效果或指導臨床制定治療方案。

1.2 MRI新輔助化療療效的評估也可以采用動態(tài)對比增強MRI技術（DCE-MRI）、磁共振擴散加權成像技術（diffusion weighted imaging，DWI）、磁共振灌注成像技術（perfusion weighted imaging，PWI）和磁共振波譜成像（magnetic resonance spectroscopy imaging，MRSI）等功能成 像技術。動態(tài)增強MRI檢查可提供腫瘤的血流動力學變化信息，能較好地觀察乳腺腫瘤的治療反應［3］。實體惡性腫瘤新輔助化療有效，則在組織病理學上的表現(xiàn)為癌細胞發(fā)生崩解壞死、病理血管閉塞消退，病變血供減少，定量評價腫瘤的血流灌注情況［4］。定量動態(tài)增強磁共振可用來評估乳腺癌新輔助化療療效，并且可做到定量，使評估結果更為客觀真實。TUDORICA等［5］提出應用DCE-MRI預測新輔助化療后病理反應。一個系統(tǒng)性回顧的Meta分析［6］關于預測評估新輔助化療后達到pCR方面的文章進行分析，表明MRI具有特異性。FATAYERH等［7］對166例接受新輔助治療的患者利用MRI進行監(jiān)測治療情況的臨床研究表明，MRI預測新輔助化療后是否達到pCR的準確率達到93.1%，是具有極高敏感度的，尤其對于三陰性乳腺癌以及HR（+）/HER-2（+）和高組織學分級的乳腺癌患者其具有極高的預測準確度。

1.3 鉬靶乳腺鉬靶技術從19世紀60年代便得到了迅速的發(fā)展，且廣泛應用于臨床，成為了人們最為熟悉的乳腺影像學技術。鉬靶X線技術不僅檢查費用低廉，能被廣大患者接受，同時，其操作也十分簡便。鉬靶技術的敏感性相對較高，基本上不受主觀因素影響，有研究表明，鉬靶在乳腺癌微小鈣化的檢查上敏感性達到 96%［8］。KEUNE等［9］通過對比鉬靶X線評估的乳腺癌新輔助化療后殘留病灶與組織病理學進行對比，發(fā)現(xiàn)兩者符合率低，僅為31.7%；從而認為X線不能很好地分辨化療后的腫瘤殘留部分。盡管乳腺X線鉬靶可清晰顯示乳腺癌病灶范圍，但具有一定的放射性，不適宜頻繁檢查，適用于乳腺癌的篩查，并且鉬靶對多中心性乳腺癌的判斷不夠準確；而且中國女性乳房體積普遍偏小，若腫塊還靠近胸壁，則腫塊無法進入透視范圍，容易有遺漏。因此，應用于評估乳腺癌新輔助化療療效的價值并不理想。

2 預測新輔助化療療效的指標

2.1 Ki-67Ki-67是一種與細胞有絲分裂有關的增殖細胞核抗原，可全面反映細胞群體增殖活性的因子［10］。研究表明Ki-67陽性表達能反映出乳腺癌增殖活躍程度，對評價乳腺癌的發(fā)展、轉移、預后有重要參考價值。Ki-67作為一個新輔助化療療效預測指標仍具爭議［11］，Ki-67高表達與Ki-67低表達相比并沒有獲得更多的pCR［12］，但OHNO等［13］發(fā)現(xiàn) Ki-67高表達組（＞10%）較 Ki-67低表達組（≤10%）的pCR率顯著增高。Ki-67高表達的患者對化療更敏感［14］，但其高表達為預后不良的因素之一［15-16］。Ki-67具體的高低表達的分割點的共識尚未確定［17］。

2.2 腫瘤浸潤淋巴細胞（tumor-infiltrating lymphocyte，TIL）近年來，免疫治療已經成功應用于臨床，對腫瘤宿主免疫反應的評估正成為免疫治療的重要部分。TILs是乳腺癌的一個重要的免疫生物標志物，其臨床意義不斷增加，研究結果顯示，在三陰性及HER-2過表達型乳腺癌中，TILs的富集提示良好pCR率及預后，NeoALTTO表明TILs（比例）＞5%的患者，不論其化療方案如何，其pCR率都高于低比例者。然而，在Lumina型乳腺癌并未表現(xiàn)出同樣的結果［18］。TILs正成為侵襲性乳腺癌（IBC）組織病理評估的一個重要組成部分，但2017年的圣加倫共識并沒有將TILs作為三陰性或HER-2過表達型早期乳腺癌的預后評價指標［19］。

2.3 分子分型2013年舉行的St.Gallen國際乳腺癌研討共識根據(jù)免疫組化將乳腺癌分為不同分子類型。ER、PR、HER-2、Ki-67的乳腺癌分子分型對乳腺癌的綜合治療有重要的指導作用。不同分子亞型乳腺癌的預后有顯著差異。而且還助于預測腫瘤對化療的反應［20］。EORTC10994/BIG 1-00［21］顯示，乳腺癌亞型不同，其 pCR 顯著不同，說明不同分子亞型對新輔助化療的療效反應不同，ER陽性患者行新輔助化療很難獲得pCR，而HER-2過表達和三陰性乳腺癌患者通過新輔助化療可獲得更佳的pCR，并有希望最終轉為生存獲益［22］。

2.4 基因譜將特定的基因譜作為預測新輔助化療療效指標的研究已經逐漸增多，今年來發(fā)現(xiàn)了很多有意義的可預測乳腺癌新輔助化療療效的數(shù)據(jù)：23基因表達譜［23］、70基因表達譜［24］以及18基因表達譜［25］等。然而能預測新輔助化療療效指標的基因譜至今沒有金標準?；驒z測費用高，國內基因檢測機構缺乏統(tǒng)一的標準，成為基因檢測難以在臨床上廣泛推廣的重要原因。但將特定的基因譜作為預測新輔助化療療效的表現(xiàn)出了良好的前景。

3 評價乳腺癌預后的方法

新的乳腺癌新輔助化療療效評估方法手段及預后指標不斷實踐于臨床，醫(yī)學工作者對乳腺癌的發(fā)展、轉移、預后有了更充分的判斷，并指導科學的臨床個體化治療。腫瘤分期、病理類型及分級是作為乳腺癌傳統(tǒng)有效可行的預后評估手段，乳腺癌的分子分型及病理完全緩解有助于提高對預后的估計，然而仍需要進一步的研究來證實它們具有獨立的預后價值。病理完全緩解（pathological complete response，pCR）pCR的定義尚未定論，但目前被較為廣泛接受的定義是化療后乳腺原發(fā)灶及轉移的區(qū)域淋巴結均未再發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤證據(jù)。新輔助化療中pCR已成為最重要的化療反應的量化指標，是改善患者總生存治療方案的一個早期信號，并有望替代DFS和OS［26-28］。研究發(fā)現(xiàn)pCR與遠期生存獲益顯著相關，但研究結果并不支持pCR作為無事件生存期（event-freesurvival，EFS）和OS改善的替代性終點［29］，提示EFS和OS的獲益證據(jù)仍需驗證。

4 提高新輔助化療療效策略

新輔助未達到pCR患者輔助加用卡培他濱強化治療將改善患者預后。GEPARTRIO根據(jù)新輔助化療的反應進行化療方案的調整，有助于改善患者的DFS和OS，這對于指導新輔助化療的臨床應用具有重要的意義［30］。EBCTCG薈萃分析顯示出，無論任何分子分型的患者，在劑量密集型化療中療效及預后都存在相當大的獲益，但在臨床中不能肯定所有的患者都適合這一治療方式。標準的曲妥珠單抗治療中加入拉帕替尼的雙靶向治療方案在NeoALTTO試驗中pCR率獲得了顯著的改善，術前雙靶治療方案使更多的患者腫瘤縮小［31］。

5 療效與預后的爭議

LUANGDILOK等［32］研究發(fā)現(xiàn)達到pCR的患者5年DFS、OS明顯高于未達到pCR 的患者。KONG 等［33］證實pCR是RFS、DFS及OS的預后指標，獲得pCR的新輔助化療患者往往有較好的臨床結果。pCR作為預測長期臨床受益的替代終點，如疾病的存活率和整體存活率（OS）得到認可［34-35］，CTNeoBC［29］分析證實乳腺癌患者接受新輔助化療后達到pCR較未達pCR者可獲得更長的生存獲益，雖然pCR與遠期生存獲益顯著相關，但研究結果并不支持pCR作為無事件生存期（event-freesurvival，EFS）和OS改善的替代性終點，提示EFS和OS的獲益證據(jù)仍需驗證。即使患者達pCR也仍有一定的復發(fā)轉移風險。而且在新輔助化療后，pCR率的增加在臨床上對局部治療的決策也有顯著的影響［36］。目前研究對新輔助化療療效及預后，以及達pCR后復發(fā)的影響因素仍存在頗多爭議，有待更多大型隨機臨床試驗驗證。

6 展望

在臨床工作中，基于獲得pCR與顯著的長期獲益的相關性，預測新輔助化療的療效顯得尤為重要［37］，基于療效指導新輔助治療已然成為當下熱點，若沒有達到pCR的趨勢，或可及時更改有效化療方案，使之療效接近甚至達到pCR。充分發(fā)揮新輔助化療的現(xiàn)有及潛在優(yōu)勢：早期判斷出是否可達pCR趨勢患者，并盡可能使分子分型差、高危因素多的不可達pCR乳腺癌患者也能提高新輔助化療療效，甚至最后也能達到pCR。

［1］CAUDLE A S，GONZALEZ-ANGULO A M，HUNT K K，et al.Predictors of tumor progression during neoadjuvant chemotherapy in breast cancer［J］.J Clin Oncol，2010，28（11）：1821-1828.

［2］HU Q，WANG X Y，ZHU S Y，et al.Meta-analysis of contrastenhanced ultrasound for the differentiation of benign and malignant breast lesions［J］.Acta Radiol，2015，56（1）：25-33.

［3］PICKLES M D，LOWRY M，MANTON D J，et al.Prognostic value of DCE-MRI in breast cancer patients undergoing neoadjuvant chemotherapy：a comparison with traditional survival indicators［J］.Eur Radiol，2015，25（4）：1097-1106.

［4］ETXANO J，INSAUSTI L P，ELIZALDE A，et al.Analysis of the changes induced by bevacizumab using a high temporal reso-lution DCE-MRI as prognostic factors for response to further neoadjuvant chemotherapy［J］.Acta Radiol，2015，56（11）：1300-1307.

［5］TUDORICA A，OH K Y，CHUI S Y，et al.Early prediction and evaluation of breast cancer response to neoadjuvant chemotherapy using quantitative dCE-MRI［J］.Transl Oncol，2016，9（1）：8-17.

［6］LIU Q，WANG C，LI P，et al.Corrigendum to“The role of（18）F-FDG PET/CT and MRI in assessing pathological complete response to neoadjuvant chemotherapy in patients with breast cancer：A systematic review and Meta-analysis”［J］.Biomed Res Int，2016，2016：1235429.

［7］FATAYER H，SHARMA N，MANUEL D，et al.Serial MRI scans help in assessing early response to neoadjuvant chemotherapy and tailoring breast cancer treatment［J］.Eur J Surg Oncol，2016，42（7）：965-972.

［8］SMITH R A，KERLIKOWSKE K，MIGLIORETTI D L，et al.Clinical decisions.Mammography screening for breast cancer［J］.N Engl J Med，2012，367（21）：e31.

［9］KEUNE J D，JEFFE D B，SCHOOTMAN M，et al.Accuracy of ultrasonography and mammography in predicting pathologic response after neoadjuvant chemotherapy for breast cancer［J］.Am J Surg，2010，199（4）：477-484.

［10］VIALE G，GIOBBIE-HURDER A，REGAN M M，et al.Prognostic and predictive value of centrally reviewed Ki-67 labeling index in postmenopausal women with endocrine-responsive breast cancer：results from Breast International Group Trial 1-98 comparing adjuvant tamoxifen with letrozole［J］.J Clin Oncol，2008，26（34）：5569-5575.

［11］TAN Q X，QIN Q H，YANG W P，et al.Prognostic value of Ki67 expression in HR-negative breast cancer before and after neoadjuvant chemotherapy［J］.Int J Clin Exp Pathol，2014，7（10）：6862-6870.

［12］KIM T，HAN W，KIM M K，et al.Predictive significance of p53，Ki-67，and Bcl-2 expression for pathologic complete response after neoadjuvant chemotherapy for triple-negative breast cancer［J］.J Breast Cancer，2015，18（1）：16-21.

［13］OHNO S，CHOW L W，SATO N，et al.Randomized trial of preoperative docetaxel with or without capecitabine after 4 cycles of 5-fluorouracil– epirubicin–cyclophosphamide（FEC）in earlystage breast cancer：exploratory analyses identify Ki67 as a predictive biomarker for response to neoadjuvant chemotherapy［J］.Breast Cancer Res Treat，2013，142（1）：69-80.

［14］蔡麗珊，陳鈴，張建興，等.彩色多普勒超聲及Ki-67表達對乳腺癌新輔助化療療效評價的應用價值［J］.實用醫(yī)學雜志，2017，33（16）：2674-2677.

［15］FREEDMAN O C，AMIR E，HANNA W，et al.A randomized trial exploring the biomarker effects of neoadjuvant sequential treatment with exemestane and anastrozole in post-menopausal women with hormone receptor-positive breast cancer［J］.Breast Cancer Res Treat，2010，119（1）：155-161.

［16］SUETA A，YAMAMOTO Y，HAYASHI M，et al.Clinical significance of pretherapeutic Ki67 as a predictive parameter for response to neoadjuvant chemotherapy in breast cancer：is it equally useful across tumor subtypes？［J］.Surgery，2014，155（5）：927-935.

［17］CHEN X，HE C，HAN D，et al.The predictive value of Ki-67 before neoadjuvant chemotherapy for breast cancer：a systematic review and meta-analysis［J］.Future Oncol，2017，13（9）：843-857.

［18］ADAMS S，GRAY R J，DEMARIA S，et al.Prognostic value of tumor-infiltrating lymphocytes in triple-negative breast cancers from two phase III randomized adjuvant breast cancer trials：ECOG 2197 and ECOG 1199［J］.J Clin Oncol，2014，32（27）：2959-2966.

［19］GNANT M，HARBECK N，THOMSSEN C.St.Gallen/Vienna 2017：A brief summary of the consensus discussion about escalation and de-escalation of primary breast cancer treatment［J］.Breast Care（Basel），2017，12（2）：102-107.

［20］CAREY L A，DEES E C，SAWYER L，et al.The triple negative paradox：primary tumor chemosensitivity of breast cancer subtypes［J］.Clin Cancer Res，2007，13（8）：2329-2334.

［21］BONNEFOI H，LITIèRE S，PICCART M，et al.Pathological complete response after neoadjuvant chemotherapy is an independent predictive factor irrespective of simplified breast cancer intrinsic subtypes：a landmark and two-step approach analyses from the EORTC 10994/BIG 1-00 phase III trial［J］.Ann Oncol，2014，25（6）：1128-1136.

［22］沈夢露，韓記真，劉瑩，等.乳腺癌患者223例分子分型與新輔助化療后MP評價的關系［J］.實用醫(yī)學雜志，2017，33（9）：1397-1401.

［23］SOTA Y，NAOI Y，TSUNASHIMA R，et al.Construction of novel immune-related signature for prediction of pathological complete response to neoadjuvant chemotherapy in human breast cancer［J］.Ann Oncol，2014，25（1）：100-106.

［24］STRAVER M E，GLAS A M，HANNEMANN J，et al.The 70-gene signature as a response predictor for neoadjuvant chemotherapy in breast cancer［J］.Breast Cancer Res Treat，2010，119（3）：551-558.

［25］MANNELQVIST M，WIK E，STEFANSSON I M，et al.An 18-gene signature for vascular invasion is associated with aggressive features and reduced survival in breast cancer［J］.PLoS One，2014，9（6）：e98787.

［26］PROWELL T M，PAZDUR R.Pathological complete response and accelerated drug approval in early breast cancer［J］.N Engl J Med，2012，366（26）：2438-2441.

［27］VON M G，UNTCH M，BLOHMER J U，et al.Definition and impact of pathologic complete response on prognosis after neoadjuvant chemotherapy in various intrinsic breast cancer subtypes［J］.J Clin Oncol，2012，30（15）：1796-1804.

［28］XIA Y，CUI L，YANG B.A note on breast cancer trials with pCR-based accelerated approval［J］.J Biopharm Stat，2014，24（5）：1102-1114.

［29］CORTAZAR P，ZHANG L，UNTCH M，et al.Pathological complete response and long-term clinical benefit in breast cancer：the CTNeoBC pooled analysis［J］.Lancet，2014，384（9938）：164-172.

［30］VON M G，KüMMEL S，VOGEL P，et al.Neoadjuvant vinorelbine-capecitabine versus docetaxel-doxorubicin-cyclophosphamide in early nonresponsive breast cancer：phase III randomized GeparTrio trial［J］.J Natl Cancer Inst，2008，100（8）：542-551.

［31］DE AZAMBUJA E，HOLMES A P，PICCART-GEBHART M，et al.Lapatinib with trastuzumab for HER2-positive early breast cancer（NeoALTTO）：survival outcomes of a randomised，openlabel，multicentre，phase 3 trial and their association with pathological complete response［J］.Lancet Oncol，2014，15（10）：1137-1146.

［32］LUANGDILOK S，SAMARNTHAI N，KORPHAISARN K.Association between pathological complete response and outcome following neoadjuvant chemotherapy in locally advanced breast cancer patients［J］.J Breast Cancer，2014，17（4）：376-385.

［33］KONG X，MORAN M S，ZHANG N，et al.Meta-analysis confirms achieving pathological complete response after neoadjuvant chemotherapy predicts favourable prognosis for breast cancer patients［J］.Eur J Cancer，2011，47（14）：2084-2090.

［34］LIEDTKE C，MAZOUNI C，HESS K R，et al.Response to neoadjuvant therapy and long-term survival in patients with triplenegative breast cancer［J］.J Clin Oncol，2008，26（8）：1275-1281.

［35］MIEOG J S，van der HAGE JA，VAN DE VELDE C J.Preoperative chemotherapy for women with operable breast cancer［J］.Cochrane Database Syst Rev，2007（2）：CD005002.

［36］DE MATTOS-ARRUDA L，SHEN R，REIS-FILHO J S，et al.Translating neoadjuvant therapy into survival benefits：one size does not fit all［J］.Nat Rev Clin Oncol，2016，13（9）：566-579.

［37］HASHIMOTO Y，TATSUMI S，TAKEDA R，et al.Expression of organic anion-transporting polypeptide 1A2 and organic cation transporter 6 as a predictor of pathologic response to neoadjuvant chemotherapy in triple negative breast cancer［J］.Breast Cancer Res Treat，2014，145（1）：101-111.