硬膜外持續(xù)輸注曲馬多治療帶狀皰疹后神經(jīng)痛的臨床研究*

蔡 軍 胡秀華 章 勇 張達穎 朱夢葉 劉小健

（南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院1藥學(xué)部；3疼痛科，南昌330006；2南昌市洪都中醫(yī)院重癥一科，南昌330006）

帶狀皰疹后神經(jīng)痛 (post-herpetic neuralgia,PHN) 是帶狀皰疹最常見的并發(fā)癥，是困擾中老年人群的頑痛癥之一，是公認的世界級疼痛性疾病。其疼痛持續(xù)時間短則1～2年，如無有效的鎮(zhèn)痛方法，疼痛可長達3年以上，個別病人甚至長達10多年，病人長期忍受疼痛的折磨，不僅情緒低落，生活質(zhì)量嚴重降低，而且工作和社交能力降低甚至喪失，對于個人及其家庭和社會都產(chǎn)生不利影響。PHN治愈率低，復(fù)發(fā)率高，治療方法有限，神經(jīng)阻滯是目前主要治療方法之一，口服曲馬多是治療PHN的常規(guī)用藥，但是持續(xù)硬膜外給予曲馬多的治療PHN經(jīng)驗很少，也鮮有報道。本實驗擬觀察持續(xù)硬膜外給予曲馬多治療PHN的療效；將病人分為利多卡因組和利多卡因聯(lián)合曲馬多組兩組，在硬膜外腔側(cè)間隙穿刺置管后,兩組不同給藥方案連續(xù)給予鎮(zhèn)痛3～4周，旨在觀察兩組方法的鎮(zhèn)痛效果、伴隨癥狀和不良反應(yīng)發(fā)生情況。

方 法

1.一般資料

選擇2014年至2016年P(guān)HN 病人 50例，男 22例，女 28例，年齡55～88歲，體重45～77 kg，病史≥1個月；疼痛視覺模擬評分法(visual analogue scale, VAS)評分≥6分；病變部位分布在 T2-12神經(jīng)支配區(qū)，適合硬膜外置管病人。

排除標(biāo)準：①微皮損型帶狀皰疹；②頭面部皰疹；③合并嚴重心、肺、腎功能不全；④合并凝血功能障礙；⑤合并智能障礙配合欠佳。進行隨機對照研究，并且治療前病人簽署知情同意書。

2. 治療方法和操作步驟

隨機將病人分為對照組（A組：常規(guī)利多卡因組，n= 25）和聯(lián)合治療組（B組：利多卡因復(fù)合曲馬多連續(xù)治療，n= 25）。完善術(shù)前檢查及準備后，在于病變區(qū)域相對應(yīng)的脊髓節(jié)段行硬膜外間隙穿刺、置管。緩慢注入1%鹽酸利多卡因4～6 ml觀察15 min左右，待病人訴病變區(qū)域疼痛消失并出現(xiàn)麻木。建立皮下隧道用于固定硬膜外導(dǎo)管，A組鎮(zhèn)痛泵內(nèi)藥物：0.4%～0.8%的鹽酸利多卡因+ 0.9%生理鹽水共100 ml， B組鎮(zhèn)痛泵內(nèi)藥物0.4%～0.8%的鹽酸利多卡因 + 0.1%～0.3%曲馬多注射液+ 0.9%生理鹽水共100 ml，兩組流速根據(jù)病人的疼痛改善程度在0.5～1 ml/h范圍內(nèi)調(diào)整。A組病人每天硬膜外使用利多卡因是48～192 mg之間；B組病人每天硬膜外使用利多卡因是48～192 mg之間，曲馬多是12～72 mg之間，根據(jù)病人疼痛情況進行調(diào)整。行硬膜外側(cè)間隙穿刺置入導(dǎo)管,連續(xù)硬膜外鎮(zhèn)痛3～4周。

采用VAS評分，分別測評治療前、置泵第2天、硬膜外鎮(zhèn)痛治療結(jié)束后（出院時）、治療結(jié)束后6個月的VAS評分、伴隨癥狀的改善情況以及并發(fā)癥，從而評估兩種方法的療效和安全性。

3.觀察指標(biāo)

（1）VAS評分：0分，無痛；10分，難以忍受的疼痛；分別測評治療前、置泵第2天、硬膜外鎮(zhèn)痛治療結(jié)束后（出院時）、治療結(jié)束后6個月的VAS評分。

（2）有效率：療效標(biāo)準：VAS評分降低25%及以上為有效。記錄時間：置泵第2天、置泵結(jié)束時、置泵結(jié)束后6個月。有效率 = [( VAS評分降低25%及以上例數(shù)) / 總例數(shù)]×100%；

（3）不良反應(yīng)發(fā)生情況。

4.統(tǒng)計學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準差(±SD)表示；采用SPSS 14.0統(tǒng)計軟件進行分析。對于VAS評分數(shù)據(jù)，組間比較采用兩獨立樣本均數(shù)比較的t檢驗；組內(nèi)不同時間的VAS評分比較采用單因素方差分析(ANOVA)；計數(shù)資料采用X2檢驗，P＜ 0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1.由于各種原因，導(dǎo)致3名病人失訪，剩余47名病人進入研究，進行如下統(tǒng)計，對兩組病人治療前的一般資料進行比較，結(jié)果無統(tǒng)計學(xué)差異（見表 1）。

2.兩組病人治療后VAS比較（見圖1）。兩組病人在置泵第2天、治療結(jié)束時（置泵結(jié)束時）以及置泵結(jié)束后6個月的VAS評分均較入院時VAS評分均有顯著性降低 (P＜ 0. 01)；在置泵結(jié)束后6個月的VAS評分較置泵結(jié)束時同組VAS評分均升高，并且有統(tǒng)計學(xué)差異(P＜ 0. 05)；同一時期的A、B兩組分別在置泵結(jié)束時和置泵結(jié)束后6個月也有統(tǒng)計學(xué)差異 (P＜ 0. 05)。

圖1 兩組病人治療后VAS比較(±SD)*P ＜ 0.01，與同組入院 VAS 均值比較 ; △P ＜ 0.05，與同組置泵結(jié)束時VAS均值比較；#P ＜ 0.05，與同一時期的A組比較

3.療效評價

兩組病人在住院期間治療后疼痛緩解率逐漸改善，有效率逐漸上升，但無顯著性差異(P＞ 0.05)；而置泵結(jié)束出院后有些病人疼痛出現(xiàn)反復(fù)，有效率有所下降，與置泵結(jié)束時相比，無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞ 0.05）；但是B組在置泵第2天、置泵結(jié)束時、置泵結(jié)束后6個月的疼痛緩解率都顯著優(yōu)于A組（P＜ 0.05，見表2）。

表1 兩組病人一般資料比較(±SD)

表1 兩組病人一般資料比較(±SD)

組別 例數(shù) 性別比（男/女） 年齡（歲） VAS評分 病程（月） 病變范圍（脊髓節(jié)段）A 24 10/14 65.6±9.4 7.85±1.32 3.2±2.7 3.05±0.32 B 23 8/15 69.5±10.4 7.14±1.16 3.0±3.1 2.94±0.26

表2 兩組病人治療后疼痛緩解有效率比較

表3 出院時A、B兩組其他癥狀改善比較

4.異常感覺和睡眠障礙情況

帶狀皰疹后神經(jīng)痛除了疼痛外，還伴隨許多感覺異常（如癢、淺感覺和溫度覺異常）和睡眠障礙等，經(jīng)過兩組治療后，異常感覺和睡眠障礙等綜合癥狀都明顯改善。但對比兩組出院時和隨訪6個月后的有效率，總體上B組效果好于A組，出院后隨訪的6個月的有效率隨著疼痛出現(xiàn)反復(fù)的情況其伴隨癥狀也有所反復(fù)，有效率有所下降，但無統(tǒng)計學(xué)差異(P＞ 0.05)?？傮w上改善其它癥狀的情況，B組有效率都比A組同一時期的有效率明顯高(P＜ 0.05，見表 3)。

5.不良反應(yīng)

兩組在治療過程中都未出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥，A組出現(xiàn)1例血壓稍降低，B組出現(xiàn)1例輕度頭暈，在治療過程中均未停藥。

討 論

帶狀皰疹后神經(jīng)痛的類型分為4種亞型，分別為傷害性感受器興奮型，去神經(jīng)支配型、中樞整合痛型和無激惹狀態(tài)型。本實驗病人主要以痛覺超敏和淺感覺減退為主的中樞整合痛型為主。前期給予口服鎮(zhèn)痛藥、靜脈給藥和硬膜外注射給藥等鎮(zhèn)痛治療效果不佳。于是本實驗通過對PHN進行硬膜外置管持續(xù)泵入聯(lián)合給予利多卡因及曲馬多，觀察其療效。

在本次實驗的兩組置泵治療第二天，VAS評分就明顯減低；治療3～4周后，疼痛明顯減輕，VAS評分較治療前明顯減輕(P＜ 0.05)，說明利多卡因和曲馬多聯(lián)合使用對神經(jīng)根進行直接持續(xù)給藥，比單獨使用利多卡因治療效果更好，利多卡因聯(lián)合曲馬多持續(xù)硬膜外給藥能夠很好的治療PHN病人，是治療頑固性PHN的選擇方案之一。

然而，A、B兩組病人在治療結(jié)束后6個月的VAS評分較置泵結(jié)束時同組疼痛再次加重，VAS評分均有所升高(P＜ 0.05)，說明PHN的發(fā)病機制很復(fù)雜，難以根治。其可能的外周機制和中樞機制包括[1]：傷害性感受器病理性敏感化；神經(jīng)干持續(xù)性炎癥反應(yīng)；交感神經(jīng)異?；顒?脊髓背角神經(jīng)元的敏化；脊髓抑制性神經(jīng)元的功能下降；傳入脊髓的Aβ纖維長芽等引起脊髓和腦中樞的敏化等。

針對PHN病人的外周傳入通路和中樞神經(jīng)系統(tǒng)傳入通路存在多種病理改變，以及提示可能存在的多種疼痛機制[2]，硬膜外腔持續(xù)輸注疼痛藥物并復(fù)合消炎鎮(zhèn)痛液可能比單純輸注消炎鎮(zhèn)痛液效果更好，如武百山[3]將神經(jīng)妥樂平持續(xù)輸注到硬膜外腔，緩解疼痛、麻木、痛覺超敏等效果更好，并且無明顯不良反應(yīng)。因此我們硬膜外應(yīng)用曲馬多以觀察其是否能夠提高鎮(zhèn)痛效果和觀察其不良反應(yīng)等情況。

本實驗通過對兩組間VAS評分以及疼痛緩解有效率比較，發(fā)現(xiàn)治療B組較A組VAS顯著性降低，有效性更高 (P＜ 0.05)，提示硬膜外腔連續(xù)輸注曲馬多復(fù)合利多卡因比單純輸注利多卡因效果更好，說明曲馬多在緩解PHN疼痛中發(fā)揮了獨到的作用，這可能與曲馬多獨特的鎮(zhèn)痛作用原理有關(guān)：曲馬多化學(xué)結(jié)構(gòu)與嗎啡相似，一種類阿片類中樞鎮(zhèn)痛藥，可選擇性激動阿片μ受體，同時抑制單胺神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素(noradrenalin, NA)與5羥色胺(serotonin, 5-HT)的再攝取[4,5]，調(diào)控單胺下行性抑制通路而影響痛覺傳遞，從而產(chǎn)生較好的鎮(zhèn)痛作用。但在曲馬多注射劑的藥品說明書的給藥方式是可靜注（緩慢注射或稀釋于輸液中滴注）、肌注或皮下注射給藥?？梢姵掷m(xù)硬膜外給予曲馬多的方式不是該藥常規(guī)給藥方式。

早在2002年，有關(guān)于曲馬多運用于持續(xù)硬膜外鎮(zhèn)痛的研究報道，如王忱等[6]研究認為持續(xù)硬膜外曲馬多復(fù)合布比卡因可以取得和嗎啡復(fù)合布比卡因同樣滿意的術(shù)后鎮(zhèn)痛效果而不良反應(yīng)明顯少于嗎啡。朱 剛[7]等對曲馬多用于術(shù)后硬膜外持續(xù)鎮(zhèn)痛的臨床觀察，認為曲馬多是一種安全、有效的硬膜外術(shù)后鎮(zhèn)痛藥。但之后關(guān)于持續(xù)硬膜外給予曲馬多治療方式的報道寥寥無幾。

但曲馬多硬膜外或局部浸潤治療疼痛，臨床應(yīng)用很廣，如Chatrath V[8]研究表明曲馬多硬膜外用于分娩鎮(zhèn)痛中，有著良好的鎮(zhèn)痛效果，僅有些輕度的惡心、嘔吐不良反應(yīng)。Park CH[9]比較曲馬多和嗎啡用于硬膜外治療腰神經(jīng)根性疼痛，兩組都有明顯的治療效果，并且結(jié)果無統(tǒng)計學(xué)差異。Yunxia Fan[10]比較研究了硬膜外分娩鎮(zhèn)痛給予曲馬多-羅哌卡因和芬太尼-羅哌卡因一項前瞻性隨機研究：觀察得出，曲馬多似乎是一個安全的可以替代芬太尼的分娩鎮(zhèn)痛，由于其鎮(zhèn)痛效果相似。Swathi N[11]在治療手術(shù)、老年病人、肥胖病人和適當(dāng)?shù)母呶２∪酥校l(fā)現(xiàn)硬膜外給予曲馬多聯(lián)合止吐藥比布托啡諾效果更好。

將低濃度局部麻醉藥與阿片類藥聯(lián)合用于硬膜外鎮(zhèn)痛不僅鎮(zhèn)痛效果確切，而且可減少用藥劑量，降低局麻藥和鎮(zhèn)痛藥的毒副反應(yīng)[12]。并且在本研究中，持續(xù)硬膜外給予曲馬多注射液，安全性較好，未出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)；有效性看較單純給予利多卡因，持續(xù)硬膜外給予曲馬多聯(lián)合低濃度局麻藥起效時間更短，在置泵第二天疼痛就明顯緩解，鎮(zhèn)痛效果更強，更加適合用于PHN的病人，將低濃度局部麻醉藥與曲馬多聯(lián)合用于硬膜外鎮(zhèn)痛效果確切，出院后6個月的隨訪結(jié)果看：總體上A、B兩組都比治療前VAS評分明顯減低和有效率明顯升高，但比出院時的VAS評分還都是有所提高及有效率有所下降，進一步說明PHN的難治性，但經(jīng)過治療后B組的疼痛緩解率和感覺異常、睡眠障礙等其它癥狀改善率都明顯優(yōu)于A組。

綜上所述，本研究初步驗證了將曲馬多連續(xù)應(yīng)用于硬膜外的有效性和安全性，并從上述文獻研究者曲馬多硬膜外給藥的安全性都很好。連續(xù)硬膜外曲馬多鎮(zhèn)痛治療老年P(guān)HN，近、中期療效肯定。值得臨床推廣。

[1]Baron R. Neuropathicpain. Thelongpath from mechanism tomechanism-basedtreatment.Anes-thesist, 2000,49:378 ～ 386.

[2]Bowsher D. Pathophysiology of postherpetic neuralgia.Neurology, 1995, 45(Suppl 8):56 ～ 57.

[3]武百山, 倪家驤. 硬膜外腔持續(xù)輸注神經(jīng)妥樂平治療帶狀皰疹后神經(jīng)痛的臨床研究.中國疼痛醫(yī)學(xué)雜志 , 2008, 14(3):141 ～ 144.

[4]Raffa RB, Friderchs E, Reiman W,et al. Opioid and non-opioid independently contribute to the mechanism of action of tramadol, an 'atypical' opioid analgesic. J pharmol Exp Ther, 1992, 260:275 ～ 285.

[5]Raffa RB, Friderchs E, Reiman W,et al. Comple-mentary and synergistic antinociceptive interaction between the enantiomers of tramadol. J Pharmacol Exp Ther,1993, 267:331 ～ 340.

[6]王忱,劉懷萍. 曲馬多與嗎啡復(fù)合布比卡因術(shù)后硬膜外持續(xù)鎮(zhèn)痛效果比較.廣東醫(yī)學(xué), 2002, 23:872 ～873.

[7]朱剛,劉偉.曲馬多用于術(shù)后硬膜外持續(xù)鎮(zhèn)痛的臨床觀察.黑龍江醫(yī)藥, 2002, 15:216 ～ 217.

[8]Chatrath V, Khetarpal R. Fentanyl versus tramadol with levobupivacaine for combined spinal-epidural analgesia in labor. Saudi J Anaesth, 2015, 9:263 ～ 267.

[9]Park CH. Comparison of morphine and tramadol in transforaminal epidural injections for lumbar radicular pain. Korean J Pain, 2013, 26:265 ～ 269.

[10]Fan YX, Ji MH, Zang LN,et al. Comparison of epidural tramadol-ropivacaine and fentanyl-ropivacaine for labor analgesia: A prospective randomized study. Ups J Med Sci, 2011, 116: 252 ～ 257.

[11]Swathi N, Ashwini N. Comparative study of epidural bupivacaine with butorphanol and bupivacaine with tramadol for postoperative pain relief in abdominal surgeries. Anesth Essays Res, 2016, 10:462 ～ 467.

[12]Jayr C, Beaussier M, Gustafsson U,et al, Continuous epidural infusion of ropivacaine for postoperative analgesia after major abdominal surgery:comparative study with i.v. PCA morphine. Br J Anaesthesia, 1998, 81:887 ～ 892.