中美及歐盟藥品批準(zhǔn)前生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查工作的對(duì)比分析

北京市藥品認(rèn)證管理中心（100053）王延亮

比如，我國(guó)當(dāng)前對(duì)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查要點(diǎn)尚未明確的實(shí)施細(xì)則，與GMP檢查標(biāo)準(zhǔn)結(jié)合要求不太明確，各省級(jí)監(jiān)管機(jī)構(gòu)的現(xiàn)場(chǎng)檢查在實(shí)施和標(biāo)準(zhǔn)把握上還不夠規(guī)范統(tǒng)一等。美國(guó)在批準(zhǔn)前檢查方面的法規(guī)體系建立時(shí)間為最早和最完善，無(wú)論是在藥品注冊(cè)審批的法律法規(guī)方面、知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)方面還是在便民方面、監(jiān)管機(jī)制方面等，美國(guó)的注冊(cè)審批體系都值得學(xué)習(xí)借鑒。

2 檢查主體及工作模式

2.1 美國(guó)藥品批準(zhǔn)前生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)的檢查主體及工作模式 美國(guó)的藥品監(jiān)管部門是美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA），其直屬辦公室中的法規(guī)事務(wù)辦公室（ORA）主要負(fù)責(zé)現(xiàn)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（cGMP）的現(xiàn)場(chǎng)檢查，包括人用藥品和獸藥的生產(chǎn)、生物制品的生產(chǎn)以及醫(yī)療器械的生產(chǎn)，由下設(shè)的現(xiàn)場(chǎng)檢查處和各州的地區(qū)辦公室具體執(zhí)行。FDA的直屬中心中負(fù)責(zé)藥品審評(píng)審批的部門主要是藥品審評(píng)和研究中心（CDER）和生物制品審評(píng)和研究中心（CBER），分別負(fù)責(zé)藥品和生物制品的審評(píng)審批。

美國(guó)FDA/CDER的新藥審評(píng)辦公室或仿制藥審評(píng)辦公室收到新藥或仿制藥申請(qǐng)后，負(fù)責(zé)審查藥品化學(xué)、生產(chǎn)及控制（Chemistry，Manufacturing and Control，CM&C）的審評(píng)員在確認(rèn)其原料藥和成品藥的生產(chǎn)設(shè)施后，然后將這些生產(chǎn)廠家的注冊(cè)批準(zhǔn)前cGMP檢查請(qǐng)求發(fā)送給執(zhí)法辦公室。然后，執(zhí)法辦公室對(duì)注冊(cè)批準(zhǔn)前檢查的請(qǐng)求進(jìn)行審閱分析，并決定是否需要對(duì)該藥品生產(chǎn)設(shè)施現(xiàn)場(chǎng)進(jìn)行注冊(cè)批準(zhǔn)前的cGMP檢查。執(zhí)法辦公室在確認(rèn)該生產(chǎn)設(shè)施需要批準(zhǔn)前檢查后，通知法規(guī)事務(wù)辦公室屬下的現(xiàn)場(chǎng)檢查處和相關(guān)地區(qū)辦公室安排現(xiàn)場(chǎng)檢查官具體執(zhí)行檢查。需要注意的是，特殊情況下，執(zhí)法辦公室可能會(huì)派自己的合規(guī)執(zhí)法官（compliance officer）直接參與cGMP的現(xiàn)場(chǎng)檢查工作。根據(jù)需要，執(zhí)法辦公室也可以邀請(qǐng)藥品質(zhì)量CM&C審評(píng)員一起參與現(xiàn)場(chǎng)檢查工作。

現(xiàn)場(chǎng)檢查官會(huì)將他們的cGMP檢查結(jié)果，包括發(fā)現(xiàn)的cGMP缺陷和他們的建議（批準(zhǔn)與否、警告信等）遞交到CDER的執(zhí)法辦公室。執(zhí)法辦公室負(fù)責(zé)審閱檢查官的報(bào)告，包括檢查官發(fā)現(xiàn)并記錄的cGMP缺陷以及藥品生產(chǎn)企業(yè)針對(duì)cGMP缺陷的回復(fù)信函（相當(dāng)于中國(guó)藥品生產(chǎn)企業(yè)提交的整改報(bào)告）等。執(zhí)法辦公室在審閱檢查報(bào)告和評(píng)估企業(yè)的回復(fù)信函后，將對(duì)該藥物（原料藥或制劑）的生產(chǎn)設(shè)施做出決定性的結(jié)論。

簡(jiǎn)而概之，F(xiàn)DA從CDER啟動(dòng)批準(zhǔn)前GMP檢查開始，通過和法規(guī)事務(wù)辦公室（ORA）的合作完成檢查后回到CDER形成最終審批決定。該決定來自于兩個(gè)相互獨(dú)立的部門，現(xiàn)場(chǎng)檢查員無(wú)權(quán)作出最終決定。

2.2 歐盟藥品批準(zhǔn)前生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查主體及工作模式 歐盟各國(guó)實(shí)施藥品上市許可證的批準(zhǔn)前GMP檢查，基本特征是集中與分權(quán)。所謂集中，是指法令、方針，包括注冊(cè)要求及藥品GMP由歐洲委員會(huì)確定；分權(quán)，即現(xiàn)場(chǎng)檢查工作由各國(guó)的藥品管理部門負(fù)責(zé)實(shí)施，歐洲藥品管理局（EMA）負(fù)責(zé)藥品上市的核準(zhǔn)程序。

歐洲藥品管理局（EMA），其前身為歐洲藥品評(píng)價(jià)局（EMEA），核心工作是受理藥品集中審批，協(xié)調(diào)各階段的監(jiān)督檢查和上市藥品療效與安全性監(jiān)控。歐盟各成員國(guó)藥品管理部門承擔(dān)所在國(guó)藥品審批互認(rèn)程序和分散程序、EMA委派的監(jiān)督檢查和所在國(guó)的日常監(jiān)督檢查等工作。

EMA下設(shè)檢查處，根據(jù)歐盟法規(guī)要求，負(fù)責(zé)人用藥品委員會(huì)或獸藥委員會(huì)藥品注冊(cè)申請(qǐng)相關(guān)的GMP、GCP、GLP（統(tǒng)稱GXP）檢查或相關(guān)事宜的協(xié)調(diào)工作，以確保符合GXP及質(zhì)量保證系統(tǒng)的要求。歐盟專門制定了《批準(zhǔn)前GXP檢查的協(xié)調(diào)標(biāo)準(zhǔn)操作程序》，規(guī)定了藥品注冊(cè)審批過程中藥品審評(píng)員、現(xiàn)場(chǎng)GXP檢查員藥品上市許可申請(qǐng)企業(yè)之間就現(xiàn)場(chǎng)檢查的各種問題的溝通和檢查實(shí)施的程序。

EMA組織協(xié)調(diào)藥品批準(zhǔn)前檢查工作，委托申請(qǐng)企業(yè)所在國(guó)的藥監(jiān)部門進(jìn)行檢查。EMA沒有自己獨(dú)立的專職檢查員，現(xiàn)場(chǎng)檢查由各成員國(guó)的專職檢查員承擔(dān)。檢查員資格嚴(yán)格按照劑型分類，由適當(dāng)劑型檢查資質(zhì)的檢查員承擔(dān)，必要時(shí)可由相關(guān)領(lǐng)域的專家作為檢查組成員參加。EMA對(duì)按照集中審評(píng)程序的新藥、生物制品注冊(cè)申請(qǐng)組織批準(zhǔn)前現(xiàn)場(chǎng)檢查；其他程序的申請(qǐng)按各成員國(guó)的規(guī)定進(jìn)行；對(duì)藥典收載的仿制原料藥，歐盟一般采用第三方COS認(rèn)證的方法進(jìn)行監(jiān)管。

2.3 我國(guó)藥品批準(zhǔn)前生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查主體及工作模式 我國(guó)的藥品注冊(cè)工作由國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局主管，負(fù)責(zé)對(duì)藥物臨床試驗(yàn)、藥品生產(chǎn)和進(jìn)口進(jìn)行審批。我國(guó)藥品批準(zhǔn)前生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查的實(shí)施主體有兩個(gè)：國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）和各省級(jí)藥品監(jiān)督管理機(jī)構(gòu)。

國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局負(fù)責(zé)新藥、生物制品等的生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查：總局藥品審評(píng)中心（CDE）對(duì)企業(yè)提交的申請(qǐng)材料在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)組織藥學(xué)、醫(yī)學(xué)及其他技術(shù)人員對(duì)申報(bào)資料進(jìn)行審評(píng)，審評(píng)符合規(guī)定的，CDE通知企業(yè)申請(qǐng)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查，并告知總局食品藥品審核查驗(yàn)中心（CFDI）；CFDI在收到企業(yè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查申請(qǐng)后，在規(guī)定時(shí)間內(nèi)組織檢查員進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)檢查，形成具有明確結(jié)論的檢查報(bào)告并按規(guī)定在生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)抽取樣品送藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)。

（未完待續(xù)）