CoQ10治療慢性心功能不全: 一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究

姚秀萍, 李 華, 高永艷, 董繼紅

（武警總醫(yī)院首保臨床部, 北京 100039）

CoQ10（coenzyme Q10, CoQ10）又稱泛醌, 是一種脂溶性醌類化合物, 其富含于人心臟、肝臟和大腦中。CoQ10在體內(nèi)呼吸鏈中質(zhì)子移位及電子傳遞中起重要作用, 它是細(xì)胞呼吸和細(xì)胞能量代謝的激活劑, 也是重要的抗氧化劑和非特異性免疫增強(qiáng)劑[1]。心肌能量代謝障礙在慢性心功能不全發(fā)病機(jī)制中起重要作用[2], 心功能不全患者心肌和血漿CoQ10水平均降低, 且其降低程度與心功能不全的臨床癥狀嚴(yán)重程度明顯相關(guān)。另有研究顯示, 血漿CoQ10水平降低是增加心功能不全患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[3],口服 CoQ10可升高心肌和血漿CoQ10水平、緩解臨床癥狀、改善心功能[4-6]。本研究通過(guò)隨機(jī)、對(duì)照、雙盲臨床試驗(yàn), 評(píng)價(jià)CoQ10對(duì)慢性心功能不全的療效。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

2009年6月至2010年11月序貫入選100例在武警總醫(yī)院診斷慢性心力衰竭患者[紐約心臟病協(xié)會(huì)（New York Heart Association, NYHA）心功能分級(jí)Ⅱ～Ⅲ級(jí)], 其中男68例, 女32例。入選標(biāo)準(zhǔn): 年齡18～80歲, 性別不限, 由于缺血、瓣膜病和（或）特發(fā)性擴(kuò)張性心肌病所致的符合 NYHA心功能分級(jí)Ⅱ～Ⅲ級(jí)的心功能不全患者?；颊呔性敿?xì)的病史、臨床癥狀和體征、血生化、腦鈉肽（brain natriuretic peptide, BNP）、心電圖記錄及超聲心動(dòng)圖檢查, 證實(shí)為心功能Ⅱ～Ⅲ級(jí), 均按心力衰竭標(biāo)準(zhǔn)治療方案治療1年以上。研究方案經(jīng)武警總醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。入選患者均簽署知情同意書并能配合臨床隨訪觀察。排除標(biāo)準(zhǔn): （1）由于其他嚴(yán)重的疾病, 預(yù)期生存時(shí)間小于1年; （2）不同意入選或不同意隨訪者; （3）由于可逆性原因所致的心功能不全, 如酒精性心肌病、心包疾病所致的心功能不全; （4）3個(gè)月以內(nèi)的心肌梗死患者; （5）心功能不全治療時(shí)間小于1年的患者。

1.2 研究方法

合格患者根據(jù)區(qū)組隨機(jī), 入選口服CoQ10組和對(duì)照組, 每組50例。CoQ10組口服CoQ10 100mg, 1次/d;對(duì)照組50例, 口服安慰劑100mg, 1次/d; 療程3個(gè)月, 每月隨訪1次, 直至試驗(yàn)結(jié)束。所有患者均給予正規(guī)抗心力衰竭藥物治療, 所有藥物包括 β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、利尿劑、硝酸酯類藥物等。

1.3 療效評(píng)價(jià)

所有入選患者在試驗(yàn)前和治療滿3個(gè)月時(shí)均由心內(nèi)科醫(yī)師評(píng)價(jià)的患者心功能、行12導(dǎo)聯(lián)心電圖、超聲心動(dòng)圖檢查和采空腹靜脈血4 ml。心臟超聲檢查均由同一醫(yī)師完成。靜脈血離心后分離血清, ―80℃保存?zhèn)溆?。血CoQ10水平采用高效液相色譜檢測(cè)法檢測(cè)[7]。血清BNP水平采用電化學(xué)方法方法檢測(cè)[8]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

利用SPSS 10.0軟件, 對(duì)連續(xù)變量的因素采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差, 并采用t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者臨床基線資料

兩組患者在年齡、性別、血壓水平、糖尿病、血脂異常、口服治療心衰藥物等方面比較, 差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義, 具有可比性（表1）。

2.2 兩組患者心功能指標(biāo)的變化

治療3個(gè)月后, CoQ10組患者心功能紐約分級(jí)較治療前改善了 0.5級(jí)（P＝0.001）, 而對(duì)照組患者心功能則無(wú)明顯改善（P＝0.95）; CoQ 10組患者6 min步行距離較治療前明顯增加（P＝0.048）, 而對(duì)照組患者6 min步行距離無(wú)顯著增加（P＝0.63）, CoQ 10組患者左室射血分?jǐn)?shù)、血CoQ10水平較治療前均明顯升高（P＝0.0001,P＜0.0001）, 而對(duì)照組治療前后左室射血分?jǐn)?shù)、血CoQ10水平差異則無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.93,P＝0.35）, CoQ 10組患者血BNP水平較治療前顯著降低（P＝0.002）, 而對(duì)照組患者血BNP水平無(wú)顯著降低（P＝0.31）。兩組患者心功能參數(shù)治療前后比較, 差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2）。

表1 兩組患者臨床基線資料Table 1 Baseline clinical characteristics of the subjects (n＝50)

3 討 論

心力衰竭已成為嚴(yán)重威脅人類健康且預(yù)后差的疾病, 能量代謝障礙是該病病理生理機(jī)制之一。心力衰竭患者血和心肌 CoQ10水平較正常人明顯降低,CoQ10水平降低影響線粒體的氧化磷酸化, 并使ATP生成減少, 從而影響心功能; 另外, 血漿 CoQ10水平降低是增加心功能不全患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。本項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照、雙盲研究提示, Ⅱ～Ⅲ心功能不全（心功能紐約分級(jí)）患者口服CoQ10（100 mg/d）可顯著提高左室射血分?jǐn)?shù)和增加運(yùn)動(dòng)耐量, 改善心功能, 與國(guó)外多項(xiàng)研究結(jié)果一致[4,9-12]。

CoQ10是一種脂溶性醌類化合物, 1957[13]年由Crane等人從牛線粒體中發(fā)現(xiàn), 它是線粒體電子傳遞鏈中的一種重要Co, 參與細(xì)胞氧化磷酸化及ATP生成過(guò)程, 是細(xì)胞代謝呼吸激活劑, 具有抗氧化和自由基清除功能。人體可自行合成CoQ10, 但其合成量會(huì)于20歲后隨年齡增長(zhǎng)而逐年降低, 到 50歲時(shí)機(jī)體內(nèi)的CoQ10數(shù)量會(huì)比20歲時(shí)減少50%, 到70歲時(shí)則減少60%。人體血CoQ10正常范圍為0.7～1.0 mg/L, 每日口服30～60 mg CoQ10可有效防止機(jī)體CoQ10缺乏并將其濃度維持在正常范圍, 但只有機(jī)體血 CoQ10濃度高至正常范圍2～4倍時(shí)才能使組織CoQ10增加從而起到理想的臨床療效, 故心力衰竭時(shí)口服 CoQ10的推薦劑量為 100～200mg, 從而使心肌 CoQ10含量上升20%～85%, 使血CoQ10濃度維持在2.0～3.0 mg/L[14]。

表2 兩組治療前后心功能指標(biāo)及血漿CoQ10比較Table 2 Outcome variables in two groups before and after 3 months of treatment (n＝50)

本研究受試者口服CoQ10的劑量為每日100 mg,且治療3個(gè)月后, 6 min步行距離、左室射血分?jǐn)?shù)、血CoQ10水平較對(duì)照組明顯增加, CoQ10組心力衰竭患者心功能明顯改善。CoQ10改善心力衰竭患者心功能有以下可能機(jī)制: （1）改善心臟生物學(xué)功能。心力衰竭患者心肌細(xì)胞能量產(chǎn)生障礙, 心肌細(xì)胞儲(chǔ)能減少, 補(bǔ)充 CoQ10可促進(jìn)心肌線粒體的氧化磷酸化及電子的主動(dòng)轉(zhuǎn)移, 由此合成較多的 ATP, 并通過(guò)減少心肌 AMP損失提高 ATP水平, 減少鈣離子流失,穩(wěn)定細(xì)胞膜及維持鈣離子通道完整; （2）抗氧化作用。大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究證實(shí)心力衰竭的心肌細(xì)胞中大量活性氧生成, 促氧化與抗氧化體系之間的平衡失調(diào)而傾向于前者, 從而導(dǎo)致氧化應(yīng)激影響心功能[15], CoQ10具有較強(qiáng)的自由基清除作用, 并具有抑制自由基介導(dǎo)的膜脂蛋白氧化損傷作用, 故補(bǔ)充外源性CoQ10, 可作為自由基清除劑, 降低心肌細(xì)胞的過(guò)氧化狀態(tài), 減少心肌細(xì)胞的超氧化物, 保護(hù)并減輕心肌細(xì)胞的損傷。CoQ10作為細(xì)胞代謝呼吸激活劑和抗氧化劑可有效改善心肌的能量供應(yīng), 并從心功能的多個(gè)階段進(jìn)程改善氧化應(yīng)激對(duì)心功能的影響,包括心肌肥大、離子流和鈣通道、興奮-收縮偶聯(lián)、新陳代謝、多種生長(zhǎng)因子和細(xì)胞活素的下游信號(hào)作用。

總之, 本研究結(jié)果提示, CoQ10安全性和耐受性良好, 可作為心力衰竭標(biāo)準(zhǔn)治療的輔助治療。但本研究為單中心臨床試驗(yàn), 樣本量較小, 研究結(jié)果還需要多中心、大規(guī)模臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

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