西地那非臨床應(yīng)用現(xiàn)狀

張俊珂+李曉天

摘 要 西地那非（sildenafil，Sil）是一種特異性環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）磷酸二酯酶5型（PDE5）的選擇性抑制劑，最早被批準(zhǔn)用與治療陰莖勃起功能障礙（erectile dysfunction，ED）。臨床應(yīng)用表明西地那非不僅在治療勃起功能障礙方面具有良好的安全性、耐受性、有效性，而且有保護(hù)心、肺的作用，能使體力活動(dòng)能力增強(qiáng)，呼吸困難減輕，缺氧的耐受力增加，肺動(dòng)脈壓降低等，從而激發(fā)了研究工作者對(duì)西地那非非ED作用的研究熱情，使抗非ED的藥理作用和臨床應(yīng)用成為當(dāng)前的研究熱點(diǎn)。本文綜述了西地那非的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀。

關(guān)鍵詞 西地那非 臨床應(yīng)用 勃起功能障礙 肺動(dòng)脈高壓

中圖分類號(hào)：R979.9 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2018）03-0042-03

Clinical application status of sildenafil

ZHANG Junke1，2*， LI Xiaotian1**

（1. School of Pharmaceutics Sciences， Zhengzhou University， Zhengzhou 450001， China；

2. Department of Pharmacy， the First Hospital affiliated to Zhengzhou University， Zhengzhou 450052， China）

ABSTRACT Sildenafil is a specific and selective inhibitor of phosphodiesterase type 5 （PDE5）， which was approved for treatment of erectile dysfunction （ED） at the earlies. Its clinical application has confirmed that the use of sildenafil for erectile dysfunction is safe， tolerable and effective. Meanwhile， it has been shown that sildenafil is effective in enhancing exercise capacity， improving expiratory dyspnea and pulmonary arterial hypertension （PAH）. It has become a hotspot to study the pharmacological action and clinical application of sildenafil for other functions beyond erectile dysfunction. This paper reviews the current status of clinical application of sildenafil.

KEY WORDS sildenafil； clinical application； erectile dysfunction； pulmonary arterial hypertension

西地那非（sildenafil）最早由輝瑞制藥公司研發(fā)用于治療心絞痛，因其可促使陰莖勃起，1998年被批準(zhǔn)用于治療男性勃起功能障礙（erectile dysfunction，ED）。西地那非是一種對(duì)環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）特異的5型磷酸二酯酶（PDE5）選擇性抑制劑。陰莖勃起的生理機(jī)制涉及性刺激過(guò)程中陰莖海綿體內(nèi)一氧化氮（NO）的釋放，從而激活鳥苷酸環(huán)化酶導(dǎo)致環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）水平增高，使海綿體內(nèi)平滑肌松弛，血液充盈。

NO的作用幾乎遍布機(jī)體各個(gè)系統(tǒng)，NO不僅來(lái)源于血管內(nèi)皮細(xì)胞，亦來(lái)源于血管外膜的神經(jīng)和支氣管上皮細(xì)胞。來(lái)自內(nèi)皮細(xì)胞以外的NO通過(guò)旁泌通訊的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)機(jī)制產(chǎn)生cGMP，對(duì)其鄰近組織細(xì)胞介導(dǎo)非內(nèi)皮依賴性的平滑肌舒張。因此，cGMP在調(diào)控機(jī)體生理功能和逆轉(zhuǎn)病理生理機(jī)制方面起著重要作用。例如神經(jīng)元細(xì)胞利用NO調(diào)節(jié)鄰近神經(jīng)元細(xì)胞的遞質(zhì)釋放，并可調(diào)節(jié)腦血流量使之與神經(jīng)元活性相匹配；同樣的，支氣管上皮和內(nèi)皮細(xì)胞則利用NO使通氣與血流灌注相平衡；腎臟的致密斑上皮細(xì)胞釋放NO以擴(kuò)大入球小動(dòng)脈，從而增加腎小球?yàn)V過(guò)[1]。因此Sil通過(guò)提高cGMP水平可影響腦、心、肺、泌尿生殖等器官的功能。

西地那非上市以后，在治療ED的廣泛臨床應(yīng)用中，不僅驗(yàn)證了對(duì)ED患者安全且有效，而且發(fā)現(xiàn)西地那非有保護(hù)心、肺的作用，能使患者增強(qiáng)體力活動(dòng)能力，減輕呼吸困難.增加缺氧的耐受力及降低肺動(dòng)脈壓等征象。使得西地那非抗非ED的藥理作用和臨床應(yīng)用成為當(dāng)前的研究熱點(diǎn)。

1 臨床應(yīng)用

1.1 勃起功能障礙

Sil上市后不久，臨床研究報(bào)告即肯定其對(duì)ED的治療是安全且有效的這一結(jié)論，隨后又經(jīng)全球范圍多中心循證醫(yī)學(xué)研究加以驗(yàn)證。研究還表明，Sil抗ED作用具有廣泛的適應(yīng)證[2]。無(wú)論患者年齡、種族、體重指數(shù)以及ED嚴(yán)重程度、時(shí)間長(zhǎng)短和病因如何，均可應(yīng)用。包括多種伴發(fā)疾病的患者，如糖尿病、缺血性心臟病、周圍血管疾病、高血壓、抑郁癥、腎病、根治性前列腺切除術(shù)后等。

Sommer等[3]根據(jù)隨機(jī)臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，針對(duì)輕中度的ED患者，每晚服用Sil 50 mg，相對(duì)于按需服用Sil 50 mg或100 mg的患者連續(xù)治療12個(gè)月，隨后接受1個(gè)月和6個(gè)月沒(méi)有治療的洗脫期，再接受評(píng)估，前者逆轉(zhuǎn)ED的效果更優(yōu)。國(guó)內(nèi)的類似研究也表明，ED患者長(zhǎng)期每日小劑量服用Sil可明顯改善陰莖血流及陰莖上皮功能，且沒(méi)有明顯的并發(fā)癥[4-5]。endprint

McMurray等[6]對(duì)長(zhǎng)期使用Sil治療ED的滿意度進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示：服用1年的滿意度為98.1%，2年為96.6%，3年為94.8%，4年為96.3%；國(guó)內(nèi)張凱等[7]對(duì)Sil的臨床應(yīng)用作了10年回顧綜述，認(rèn)為該藥安全有效，耐受性好。

1.2 肺動(dòng)脈高壓

肺動(dòng)脈高壓（pulmonary arterial hypertension，PAH）是一種進(jìn)展性疾病，以肺血管阻力進(jìn)行性升高為特點(diǎn)，最終導(dǎo)致右室擴(kuò)張，引起心力衰竭，甚至死亡。2005年Sil被美國(guó)食品與藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)用于PAH治療，且作為WHO肺動(dòng)脈高壓功能分級(jí)Ⅱ/Ⅲ級(jí)患者的一線治療。

張成等[8]進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性、開放性、多中心臨床研究表明每次口服Sil 25 mg，3次/d，連續(xù)服用12周可以明顯提高肺動(dòng)脈高壓患者的活動(dòng)耐量，改善心功能分級(jí)和血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，顯著降低肺動(dòng)脈平均壓和肺血管阻力，提高了心輸出量?；颊吣褪苄粤己?，無(wú)明顯的毒副作用。

為進(jìn)一步了解中國(guó)肺動(dòng)脈高壓患者口服Sil的長(zhǎng)期療效和安全性，張穎等[9]進(jìn)行了為期1年對(duì)照性研究。結(jié)果顯示口服Sil治療PAH 3個(gè)月后，其6 min步行實(shí)驗(yàn)（6MWD）、WHO肺動(dòng)脈高壓患者功能分級(jí)（WHO-FC）、Borg呼吸困難指數(shù)、超聲心動(dòng)圖（UCG）測(cè)定的肺動(dòng)脈收縮壓（SPAP）均較基線明顯改善，服藥1年后各項(xiàng)指標(biāo)的改善較3～6個(gè)月有所下降，但仍較基線有明顯改善，僅UCG測(cè)定的SPAP較基線改善不明顯，甚至有些已回落至基線水平。在治療1年過(guò)程中，不良事件經(jīng)停藥觀察后均自行緩解，未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，說(shuō)明了長(zhǎng)期口服Sil的安全性。

對(duì)于兒童PAH患者，F(xiàn)DA 2012年8月30日發(fā)布的信息顯示：接受高劑量Sil治療的兒童死亡風(fēng)險(xiǎn)高于接受低劑量治療兒童；低劑量Sil不能有效改善運(yùn)動(dòng)能力。與治療獲益相比，某些情況下兒童接受Sil治療的風(fēng)險(xiǎn)是可以接受的。國(guó)內(nèi)針對(duì)新生兒PAH患者使用Sil治療的研究表明，觀察組患兒的治療效果及各項(xiàng)指標(biāo)均優(yōu)于對(duì)照組，并有一定的劑量依賴性，但由于臨床上應(yīng)用較晚，且無(wú)大樣本的臨床研究，其對(duì)新生兒的不良反應(yīng)、對(duì)生殖系統(tǒng)影響及給藥次數(shù)和劑量均有待進(jìn)一步研究[10-13]。

1.3 女性不孕癥

丘彥等[14]通過(guò)觀察枸櫞酸西地那非對(duì)不孕婦女子宮和卵巢動(dòng)脈血流的影響，發(fā)現(xiàn)Sil能改善子宮和卵巢的供血，有利于內(nèi)膜的發(fā)育，提高人工授精的成功率。

曾祥生等[15]通過(guò)Sil對(duì)子宮內(nèi)膜過(guò)薄不孕癥患者子宮內(nèi)膜厚度及受孕率的影響研究，發(fā)現(xiàn)Sil在不影響體內(nèi)激素水平和周期性變化的情況下擴(kuò)張子宮內(nèi)膜血管，使子宮內(nèi)膜血流量增加，子宮內(nèi)膜增厚，提高了妊娠成功率，同時(shí)降低了子宮內(nèi)膜過(guò)薄的不孕患者的流產(chǎn)率。

1.4 女性性功能障礙

Caruso等[16]選擇了53例22～28歲的女性性功能障礙（FED）志愿者，在為期3個(gè)月的雙盲對(duì)照實(shí)驗(yàn)中，分別給予Sil 25 mg、50 mg或安慰劑，每周用藥次數(shù)分別為2.8±0.8，2.7±1.3，2.8±1.6，51例完成了實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明，在改善FED方面，兩個(gè)劑量組間無(wú)明顯差別，而與對(duì)照組相比，在性喚醒和高潮2個(gè)指標(biāo)上差異有極顯著性（P<0.001），在性聯(lián)想、性活動(dòng)和快感3個(gè)指標(biāo)上差異有顯著性（P<0.05）。

施耀芳等[17]通過(guò)對(duì)Sil治療2型糖尿病育齡女性患者性功能障礙的效果觀察到了類似的結(jié)果，觀察組患者在性欲、性喚起、性高潮、滿意度這四個(gè)維度以及總體滿意度方面均明顯優(yōu)于對(duì)照組。

1.5 男性早泄

在治療ED的過(guò)程中發(fā)現(xiàn)Sil對(duì)ED伴發(fā)的早泄也有一定的治療效果。吳趙興等[18]通過(guò)小劑量口服Sil聯(lián)合心理-行為療法治療早泄的療效觀察發(fā)現(xiàn)，每日口服25 mg Sil，連續(xù)治療8周后，觀察組患者的平均陰道內(nèi)射精潛伏期（IELT）的延長(zhǎng)時(shí)間明顯長(zhǎng)于對(duì)照組，提示小劑量口服Sil治療早泄效果確切，可明顯提高夫妻雙方性生活滿意度。龔志勇等[19]研究發(fā)現(xiàn)口服Sil對(duì)繼發(fā)性早泄的有效率明顯高于原發(fā)性早泄（90.9% vs 33.8%），提示繼發(fā)性早泄可能與患者勃起功能減退有關(guān)。另有研究者采用Sil聯(lián)合5-羥色胺再攝取抑制劑（帕羅西汀、舍曲林等）或a1受體阻滯劑（坦洛新、可多華等）治療早泄，也取得了不錯(cuò)的療效。

1.6 良性前列腺增生所致下尿路癥狀

良性前列腺增生癥（BPH）和ED是和男性老齡化密切相關(guān)的最常見(jiàn)的兩種疾病。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，BPH的發(fā)生與患者性功能減退密切相關(guān)，體外實(shí)驗(yàn)表明，磷酸二酯酶5抑制劑可抑制前列腺間質(zhì)細(xì)胞的增生，并可使前列腺、膀胱、尿道等平滑肌細(xì)胞松弛，有效改善下尿路癥狀（LUTS）[20]。

周海軍等[21]通過(guò)對(duì)Sil聯(lián)合坦索羅辛治療LUTS/ BPH進(jìn)行對(duì)比研究，治療組每日給予Sil 25 mg，坦索羅辛0.2 mg，每日兩次；對(duì)照組給予坦索羅辛0.2 mg，每日兩次。結(jié)果顯示，治療組的國(guó)際前列腺癥狀評(píng)分（IPSS）、生活質(zhì)量（QOL）和勃起功能國(guó)際問(wèn)卷（IIEF-5）均明顯優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。表明Sil不但有治療BPH所致的LUTS作用，還可改善患者伴發(fā)的ED癥狀，明顯提高生活質(zhì)量。這一結(jié)果同McVary等[22]對(duì)西地那非、他達(dá)拉非等進(jìn)行的研究類似。

1.7 其他相關(guān)病

Sil對(duì)其他相關(guān)疾病的治療研究還包括間質(zhì)性膀胱炎（IC），特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化（IPF），早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良（BPD），高原?。∕S）等。雖然到目前為止報(bào)道的病例還不多，研究的時(shí)間還不夠長(zhǎng)，但當(dāng)前的結(jié)果預(yù)示著Sil對(duì)這些疾病亦有良好的治療效果。

1.8 不良反應(yīng)

從所有不良事件的嚴(yán)重程度來(lái)看，絕大多數(shù)為輕度，均為一過(guò)性，不需要治療和特殊處理，也不影響繼續(xù)用藥。西地那非最常見(jiàn)的不良反應(yīng)有頭痛、消化不良、面紅、鼻衄、直立性低血壓、勃起增加等[23]。endprint

2 展望

通過(guò)對(duì)Sil作用機(jī)制進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，Sil通過(guò)增強(qiáng)NO-cGMP途徑發(fā)揮藥理活性。NO與血管平滑肌上的受體結(jié)合后，激活細(xì)胞內(nèi)鳥苷酸環(huán)化酶，使三磷酸鳥苷（GTP）變?yōu)閏GMP，cGMP進(jìn)一步激活蛋白激酶G（PKG）和蛋白激酶A（PKA），活化Ca2+泵使細(xì)胞內(nèi)游離Ca2+水平降低，導(dǎo)致動(dòng)脈血管擴(kuò)張等生理變化。而PDE可通過(guò)水解cGMP阻斷NO-cGMP途徑，Sil4通過(guò)抑制PDE活性保持cGMP長(zhǎng)久高表達(dá)狀態(tài)[24]，這也預(yù)示著Sil可作用于多種組織和器官，產(chǎn)生不同的藥理藥效。

Sil首先是作為治療男性勃起功能障礙的藥物進(jìn)入臨床，2005年又被FDA批準(zhǔn)用于肺動(dòng)脈高壓的治療，從而掀起了Sil對(duì)其他相關(guān)疾病治療的研究熱潮。在生殖、呼吸系統(tǒng)和心血管領(lǐng)域取得了顯著成績(jī)。但是由于目前對(duì)于個(gè)體化劑量、療程、安全性等問(wèn)題尚缺乏多中心，大樣本的研究，Sil對(duì)于其他疾病的治療效果還有待進(jìn)一步探究。

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