正元膠囊輔助甲氨蝶呤治療兒童急性淋巴細胞白血病的有效性和安全性分析

陳 明 姜勇超

兒童急性淋巴細胞白血病約占整個兒童白血病的80%，以惡性淋巴細胞克隆性增殖、積累以及組織浸潤為主要病理表現(xiàn)[1]。目前臨床治療兒童急性淋巴細胞白血病首選化學藥物，雖取得一定療效，但單純化學藥物干預可導致不良反應多、反應程度較重等，且嚴重者可導致患兒死亡[2-3]。因此，如何減少兒童急性淋巴細胞白血病治療過程中的不良反應，提高白血病患兒的緩解率等成為當前臨床面臨的重要難題[4]。近年研究證實，中醫(yī)藥對兒童急性淋巴細胞白血病可增強患者的抗腫瘤能力，提高近期療效等[5]。在本研究中，我們觀察了正元膠囊輔助甲氨蝶呤治療兒童急性淋巴細胞白血病的有效性和安全性，并對其可能作用機制進行了初步探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入2013年7月至2016年1月我院收治急性淋巴細胞白血病患兒78例，根據(jù)治療方法不同分為對照組和觀察組，各39例。對照組：男性25例，女性14例；年齡2～14歲，平均(9.95±1.03)歲；低危型16例，中危型10例，高危型13例。治療組：男性27例，女性12例；年齡1.5～14歲，平均(9.88±1.12)歲。2組患兒的基本資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。診斷標準：參見《兒童急性淋巴細胞性白血病診療建議》(第4次修訂草案)[5]。入選標準：①符合急性淋巴細胞白血病診斷標準患兒；②行大劑量甲氨蝶呤結(jié)合亞葉酸鈣解救化療方案預防髓外白血病患兒；③所有患兒家屬知情，且簽署同意協(xié)議。排除標準：①病歷資料嚴重缺失患兒；②依從性差患兒；③因嚴重不良反應等原因中途退出患兒；④伴有其他嚴重疾病及精神患兒。

1.2 方法

對照組：具體治療方法參見《兒童急性淋巴細胞性白血病診療建議》(第4次修訂草案)[6]。大劑量甲氨蝶呤治療前、后3 d給予碳酸氫鈉堿化尿液，同時予止吐、護胃、保肝、保心等對癥治療。觀察組：在對照組基礎(chǔ)上于緩解期口服正元膠囊，1～3粒/次，3次/天，共治療8周。

1.3 觀察指標

①2組近期療效評定參見相關(guān)文獻[5]自擬療效標準，完全緩解：臨床癥狀基本消失；外周血象結(jié)果(男)Hb≥110 g/L或(女)≥100 g/L，PLT>100×109/L，中性粒細胞絕對值≥1.5×109/L，外周血分類無白血病細胞；骨髓象結(jié)果提示原+幼稚淋巴細胞<5%，紅細胞和巨核細胞正常。部分緩解：骨髓象結(jié)果提示原+幼稚淋巴細胞<5%～20%；或臨床癥狀、血象中有1項未達完全緩解患兒。未緩解：未達部分緩解患兒。總緩解率=(完全緩解+部分緩解)例數(shù)/總例數(shù)×100%。②2組治療過程中不良反應，觀察2組療程中口腔黏膜損害、肝功能損害、感染、骨髓抑制、胃腸道反應及皮膚損害情況。③2組患兒血清中B淋巴細胞刺激因子(BAFF)和增殖誘導配體(APRIL)水平。標本采集：早晨空腹抽取各受試對象靜脈血約3 mL，1 000 r/min室溫離心10 min，取血清置于-20 ℃低溫備測。采用酶聯(lián)免疫吸附法(Elisa)于治療前后測定。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 2組近期療效比較

觀察組近期完全緩解30例、部分緩解5例、未緩解4例，總緩解率為89.74%。對照組完全緩解22例、部分緩解2例、未緩解15例，總緩解率為61.54%。觀察組總緩解率高于對照組(χ2=8.419，P<0.01)。

2.2 2組不良反應發(fā)生比較

觀察組患兒的口腔黏膜損害、肝功能損害、感染、骨髓抑制、胃腸道反應及皮膚損害發(fā)生少于對照組，但組間比較無統(tǒng)計學差異(P>0.05)，見表1。

表1 2組不良反應發(fā)生率比較/例

2.3 2組血清中BAFF和APRIL水平比較

治療后，2組患兒血清中BAFF和APRIL水平均明顯降低(P<0.01)。觀察組治療后患兒血清中BAFF和APRIL水平顯著低于對照組，比較有統(tǒng)計學差異(P<0.01)，見表2。

3 討論

急性淋巴細胞性白血病是兒童時期最常見的惡性腫瘤，是兒童死亡的主因，調(diào)查顯示該病患兒的5年無病生存率已經(jīng)超過80%，然而仍有部分患兒存在復發(fā)[7]。甲氨蝶呤是一種葉酸拮抗類抗腫瘤藥物，可抑制細胞內(nèi)二氫葉酸酶，抑制DNA和RNA的生物合成，殺滅腫瘤細胞，是目前臨床防治兒童急性淋巴細胞白血病的重要手段[8]。本研究根據(jù)《兒童急性淋巴細胞性白血病診療建議》采取大劑量甲氨蝶呤干預措施，取得積極治療效果。

臨床資料顯示，大劑量甲氨蝶呤在抑制白血病細胞的同時會對正常細胞產(chǎn)生抑制效應，導致機體毒副作用，如出現(xiàn)黏膜損傷、消化道反應、肝腎功能損害及致死性骨髓抑制等[9]。本研究應用甲氨蝶呤干預發(fā)現(xiàn)，患兒存在口腔黏膜損害、肝功能損害、感染、骨髓抑制、胃腸道反應及皮膚損害等發(fā)生，與以往相關(guān)報道基本一致[9]。

表2 2組血清中BAFF和APRIL水平比較

注：a為與本組治療前比較，P<0.01；b為與對照組治療后比較，P<0.01。

近年研究證實，中西醫(yī)結(jié)合對兒童急性淋巴細胞白血病發(fā)揮了明顯治療效果，如抗有絲分裂、干擾蛋白合成、誘導分化和誘導凋亡等[10]。正元膠囊是由淫羊藿、黃芪等八味重要組成，功用益氣健脾、補腎填精，能提高患者的免疫功能，保護白細胞，對放化療起到增效減毒效果，臨床常用于腫瘤放化療的輔助干預措施[11]。本研究在甲氨蝶呤治療基礎(chǔ)上采用正元膠囊輔助治療取得良好療效。本組觀察顯示，正元膠囊輔助甲氨蝶呤治療患兒的總緩解率為89.74%，明顯高于單純甲氨蝶呤治療61.54%(P<0.01)。正元膠囊輔助甲氨蝶呤治療患兒在口腔黏膜損害、肝功能損害、感染、骨髓抑制、胃腸道反應及皮膚損害發(fā)生少于對照組。上述結(jié)果提示了加用正元膠囊輔助治療可起到增效減毒的效果。

BAFF和APRIL屬腫瘤壞死因子超家族成員，均為Ⅱ型跨膜蛋白，參與了B淋巴細胞的存活、增殖、分化及發(fā)育，對維護骨髓淋巴細胞穩(wěn)態(tài)和體內(nèi)免疫平衡有重要作用，在多種血液系統(tǒng)和自身免疫性疾病中水平顯著升高[12]。研究發(fā)現(xiàn)，兒童急性淋巴細胞白血病患兒的BAFF、APRIL表達異常，與兒童急性淋巴細胞白血病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[13]。本組觀察顯示，與單純甲氨蝶呤治療比較，正元膠囊輔助甲氨蝶呤治療可進一步降低患兒血清中BAFF和APRIL水平顯著低于對照組，比較有顯著性差異(P<0.01)。

綜上所述，正元膠囊輔助甲氨蝶呤治療兒童急性淋巴細胞白血病療效確切，且安全性好，抑制患兒血清中BAFF和APRIL水平可能與其療效有關(guān)。

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