痰熱清注射液聯(lián)合注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉治療重癥哮喘的臨床研究

陳 爽 劉 浩 林彤彥 穆曉靜

大連市中醫(yī)醫(yī)院，遼寧大連 116000

支氣管哮喘(哮喘)是由多種細(xì)胞及細(xì)胞組分參與的氣道慢性炎癥性疾病，臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的喘息、氣急、胸悶或咳嗽等癥狀，常在夜間及凌晨發(fā)作或加重，多數(shù)患者可自行緩解或經(jīng)治療后緩解，同時(shí)伴有可變的氣流受限和氣道高反應(yīng)性，隨著病程的延長(zhǎng)可導(dǎo)致一系列氣道結(jié)構(gòu)的改變，即氣道重塑[1]。本病為臨床常見(jiàn)的呼吸系統(tǒng)慢性疾病，嚴(yán)重威脅人類生命健康。根據(jù)臨床表現(xiàn)的不同，可將哮喘分為3期：急性發(fā)作期、慢性持續(xù)期和臨床緩解期。哮喘急性發(fā)作表現(xiàn)為原有癥狀急劇加重，或咳嗽、胸悶、氣促、喘息等癥狀突然發(fā)作，并以呼氣流量降低為特征，常因接觸變應(yīng)原、刺激物或呼吸道感染誘發(fā)。重癥哮喘急性發(fā)作時(shí)病情危急，可短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)進(jìn)行性呼吸困難，最終發(fā)展為呼吸衰竭。因此短時(shí)間內(nèi)對(duì)患者進(jìn)行正確病情評(píng)估并采取及時(shí)有效的治療措施顯得極為重要。本項(xiàng)研究在常規(guī)西醫(yī)處理的基礎(chǔ)上，運(yùn)用痰熱清注射液聯(lián)合注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉治療重癥哮喘，取得不錯(cuò)臨床療效，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年2月—2018年9月本院重癥醫(yī)學(xué)科收治的重癥哮喘急性發(fā)作患者100例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，每組50例。觀察組，其中男28例，女22例；年齡(53.75±11.34)歲；年齡范圍為22～76歲；病程(6.65±2.51)年，病程范圍為3～12年。對(duì)照組，其中男29例，女21例;年齡(53.65±9.51)歲，年齡范圍為23～77歲；病程(6.41±2.87)年，病程范圍為3～11年。2組患者一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)哮喘學(xué)組發(fā)布的《支氣管哮喘防治指南(2016年版)》[2]制定診斷標(biāo)準(zhǔn)：①典型哮喘的臨床癥狀和體征，反復(fù)發(fā)作喘息、氣急，伴或不伴胸悶或咳嗽，夜間及晨間多發(fā)，常與接觸變應(yīng)原、冷空氣、物理或化學(xué)性刺激以及上呼吸道感染、運(yùn)動(dòng)等有關(guān)；發(fā)作時(shí)雙肺可聞及散在或彌漫性哮鳴音，呼氣相延長(zhǎng)；上述癥狀和體征可經(jīng)治療緩解或自行緩解；②可變氣流受限的客觀檢查，支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陽(yáng)性(吸入支氣管舒張劑后，F(xiàn)EV1增加>12%，且FEV1絕對(duì)值增加>200 mL)；支氣管激發(fā)試驗(yàn)陽(yáng)性；呼氣流量峰值(PEF)平均每日晝夜變異率>10%，或PEF周變異率>20%。符合上述癥狀和體征，同時(shí)具備氣流受限客觀檢查中的任1條，并除外其他疾病所引起的喘息、氣急、胸悶及咳嗽，則可診斷為哮喘。

1.3 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；②既往有哮喘反復(fù)發(fā)作病史；③患者及家屬均同意并簽署知情同意書(shū)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有心、肝、腎嚴(yán)重功能不全或造血系統(tǒng)疾病者；②合并肺結(jié)核、慢性阻塞性肺病、肺癌等其他呼吸系統(tǒng)疾??；③患有神經(jīng)或精神類疾病，無(wú)法配合完成本項(xiàng)研究者；④哺乳或妊娠期婦女；⑤服用了影響評(píng)估實(shí)驗(yàn)有效性和安全性的藥物者。

1.4 治療方法

2組患者均給予解痙、平喘、糾正水電解質(zhì)及酸堿失衡、補(bǔ)液、吸氧等常規(guī)治療：多索茶堿注射液(黑龍江福和華星制藥集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20083883)0.2 g加入0.9%氯化鈉注射液(北京雙鶴藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H11021190)100 mL中緩慢靜脈滴注，1次/d；吸入用布地奈德混懸液(阿斯利康制藥有限公司，注冊(cè)證號(hào)H20090903)霧化吸入，1 mg/次，2次/d；吸入用異丙托溴銨溶液(上海勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司，注冊(cè)證號(hào)H20100682)霧化吸入，0.5 mg/次，3次/d；硫酸沙丁胺醇?xì)忪F劑(葛蘭素史克集團(tuán)公司，注冊(cè)證號(hào)H20090514)經(jīng)口腔吸入，2 mL/次，2次/d；吸氧治療,氧流量4～6 L/min，20 min/次，2次/d。

對(duì)照組患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上予以注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉(輝瑞制藥比利時(shí)公司，注冊(cè)證號(hào)H20130301)80 mg加入0.9%氯化鈉注射液(北京雙鶴藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H11021190)100 mL中靜脈滴注，2次/d。觀察組患者在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上，予以痰熱清注射液(上海凱寶藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20030054)20 mL加入5%葡萄糖注射液(北京雙鶴藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H11022523)200 mL中靜脈滴注，1次/d。2組患者均連續(xù)治療1周為1個(gè)療程。

1.5 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)

比較2組患者治療前后血漿生長(zhǎng)激素釋放肽(Ghrelin)、嗜酸性粒細(xì)胞趨化蛋白(Eotaxin)水平變化，治療前后分別采集2組患者清晨空腹肘靜脈血4 mL，采用美國(guó)thermo MK3型酶標(biāo)儀，利用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)，Ghrelin檢測(cè)試劑盒由美國(guó)Phoenix公司提供，Eotaxin檢測(cè)試劑盒由上海華美生物工程有限公司提供，檢測(cè)操作嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

比較2組患者治療前后日間、夜間哮喘癥狀評(píng)分變化，根據(jù)患者病情程度進(jìn)行日間、夜間哮喘癥狀評(píng)分[3]。日間哮喘癥狀評(píng)分：0分 白天癥狀無(wú)發(fā)作；1分 白天出現(xiàn)1次癥狀短暫發(fā)作；2分 白天出現(xiàn)癥狀短暫發(fā)作次數(shù)≥2次；3分 白天出現(xiàn)癥狀較頻繁，并不影響日常生活與活動(dòng)；4分 白天出現(xiàn)癥狀較頻繁，影響日常生活與活動(dòng)；5分 癥狀較重，嚴(yán)重影響日常生活與活動(dòng)。夜間哮喘癥狀評(píng)分：0分 夜間癥狀無(wú)發(fā)作；1分 早晨被憋醒或夜間被憋醒1次；2分 夜間憋醒次數(shù)≥2次；3分 夜間憋醒次數(shù)多，大部分時(shí)間不能正常入睡；4分 癥狀嚴(yán)重，無(wú)法正常睡眠。

比較2組患者癥狀、體征消失時(shí)間，觀察2組患者咳嗽、胸悶、氣促、喘息等癥狀與肺內(nèi)哮鳴音變化情況，計(jì)算癥狀、體征消失時(shí)間。比較2組患者激素使用時(shí)間及總量，詳細(xì)記錄治療期間激素使用情況。比較2組患者臨床療效。

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[4]制定臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)：臨床控制 哮喘癥狀完全好轉(zhuǎn)，輕度發(fā)作時(shí)不需用藥即可得到緩解；PEF或FEV1提高量>35%，PEF或FEV1≥80%預(yù)計(jì)值，PEF晝夜波動(dòng)率<20%；顯效 哮喘癥狀較前明顯減輕，PEF或FEV1提高量達(dá)到25%～35%，PEF或FEV1達(dá)到60%～79%預(yù)計(jì)值，PEF晝夜波動(dòng)率>20%，仍需支氣管擴(kuò)張劑、糖皮質(zhì)激素治療；有效 哮喘癥狀較前有所減輕，經(jīng)治療PEF或FEV1提高量達(dá)到15%～24%，需要支氣管擴(kuò)張劑、糖皮質(zhì)激素治療；無(wú)效 哮喘癥狀、PEF或FEV1檢測(cè)值無(wú)改善或有加重趨勢(shì)。總有效率=[(臨床控制+顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)]×100%。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 治療前后血漿Ghrelin、Eotaxin水平比較

治療前，2組患者血漿Ghrelin、Eotaxin水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組患者血漿Ghrelin、Eotaxin水平均較治療前明顯下降，且觀察組改善程度顯著優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組患者治療前后血漿Ghrelin、Eotaxin水平比較(n=50，ng/mL，±s)

與治療前比較*P<0.05；與對(duì)照組比較△P<0.05

2.2 激素使用時(shí)間及總量比較

觀察組患者激素使用時(shí)間明顯短于對(duì)照組，激素使用總量顯著少于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組患者激素使用時(shí)間及總量比較(n=50，±s)

與對(duì)照組比較△P<0.05

2.3 治療前后日間、夜間哮喘癥狀評(píng)分比較

治療前，2組患者日間、夜間哮喘癥狀評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組患者日間、夜間哮喘癥狀評(píng)分均較治療前明顯下降，且觀察組改善程度顯著優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

2.4 癥狀、體征消失時(shí)間比較

觀察組患者癥狀、體征消失時(shí)間明顯短于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表4。

2.5 臨床療效比較

治療后，觀察組總有效率為90.0%，顯著高于對(duì)照組的78.0%(P<0.05)。見(jiàn)表5。

3 討論

支氣管哮喘的發(fā)病本質(zhì)為細(xì)胞組分及氣道上皮細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞等參與的氣道慢性炎癥，哮喘急性發(fā)作時(shí)，會(huì)引起分泌物滲出增多、炎性細(xì)胞大量浸潤(rùn)、氣道黏膜腫脹、支氣管平滑肌痙攣，進(jìn)一步導(dǎo)致氣道通氣功能受限、氣道狹窄，引發(fā)CO2潴留與急性缺氧。目前治療重癥哮喘的主要措施為糾正低氧血癥、緩解氣道痙攣、糖皮質(zhì)激素抗炎和平喘等[5]。

呼吸系統(tǒng)疾病的治療中，經(jīng)氣道給藥如霧化吸入為重要的治療途徑。糖皮質(zhì)激素的局部應(yīng)用以吸入用布地奈德混懸液為代表，具有局部高效抗炎作用，可通過(guò)吸入方式快速直接地對(duì)靶細(xì)胞進(jìn)行作用，對(duì)花生四烯酸代謝進(jìn)行干擾，抑制前列腺素E與白三烯合成，降低炎癥介質(zhì)大量釋放。硫酸沙丁胺醇?xì)忪F劑為短效β2受體激動(dòng)劑，可舒張氣道平滑肌，減少嗜堿性粒細(xì)胞與肥大細(xì)胞脫顆粒，為哮喘急性發(fā)作治療的一線用藥。吸入用異丙托溴銨溶液為短效M膽堿能受體拮抗劑，可阻斷節(jié)后膽堿能神經(jīng)支配效應(yīng)器細(xì)胞上的M受體，起到減少黏液分泌、擴(kuò)張氣道、降低氣道阻力的作用。注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉是糖皮質(zhì)激素類藥物，具有高效抗炎活性，并且有較強(qiáng)肺部滲透性，肺部藥物濃度較高，靜脈給藥可以快速達(dá)到所需的血藥濃度，因此對(duì)于重癥哮喘急性發(fā)作患者，可早期、足量、靜脈應(yīng)用本藥，從而快速緩解哮喘癥狀[6]。

哮喘患者血漿中Ghrelin、Eotaxin水平均較高，其機(jī)制可能為重癥哮喘促進(jìn)了體內(nèi)Ghrelin的分泌，哮喘發(fā)病的炎癥反應(yīng)過(guò)程正是體內(nèi)產(chǎn)生Ghrelin從而激活全身炎癥反應(yīng)的結(jié)果；Eotaxin是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子，其主要作用是吸引Eos在肺內(nèi)的募集，促進(jìn)Eos黏附于微血管內(nèi)皮細(xì)胞上，并使嗜酸性粒細(xì)胞活化而產(chǎn)生顆粒蛋白進(jìn)而引起肺組織損傷，在嗜酸性粒細(xì)胞的趨化、黏附、募集、活化和脫顆粒過(guò)程中發(fā)揮著重要作用，其在支氣管哮喘中表達(dá)顯著增強(qiáng)，在哮喘氣道炎癥中起調(diào)控作用。因此，Ghrelin、Eotaxin與重癥哮喘的發(fā)生密切相關(guān)，血漿Ghrelin、Eotaxin水平是評(píng)估患者病情嚴(yán)重程度的重要生化指標(biāo)，還可用來(lái)評(píng)價(jià)治療效果，判斷患者預(yù)后。

表3 2組患者治療前后日間、夜間哮喘癥狀評(píng)分比較(n=50，分，±s)

與治療前比較*P<0.05；與對(duì)照組比較△P<0.05

表4 2組患者癥狀、體征消失時(shí)間比較(n=50，d，±s)

與對(duì)照組比較△P<0.05

表5 2組患者臨床療效比較(n=50，例，%)

與對(duì)照組比較△P<0.05

根據(jù)本病臨床表現(xiàn)，可歸屬于中醫(yī)學(xué)“哮病”范疇，是由宿痰伏肺，復(fù)因外邪、飲食、情志、勞倦等因素，致氣滯痰阻、氣道攣急、狹窄而發(fā)病。在臨床中發(fā)作時(shí)雖有寒哮、熱哮、風(fēng)哮等區(qū)別，但成人發(fā)作期總以痰、熱互結(jié)為多見(jiàn)。痰熱清注射液為靜脈應(yīng)用中成藥，其藥物組成以黃芩、連翹、山羊角、金銀花、熊膽粉等為主，具有清熱、化痰、解毒之效，治療哮病痰熱阻肺證，可謂證治相符?，F(xiàn)代研究[7-8]表明，痰熱清注射液具有抑制肺炎鏈球菌、乙型溶血性鏈球菌、金黃色葡萄球菌、嗜血流感桿菌等作用，同時(shí)對(duì)流感病毒、腺病毒具有一定的抑制作用；痰熱清注射液還可緩解平滑肌痙攣、改善氣道狹窄、提高通氣功能，對(duì)支氣管哮喘有效。

本項(xiàng)研究結(jié)果顯示，治療后，2組患者血漿Ghrelin、Eotaxin水平均較治療前明顯下降，且觀察組改善程度顯著優(yōu)于對(duì)照組；治療后，2組患者日間、夜間哮喘癥狀評(píng)分均較治療前明顯下降，且觀察組改善程度顯著優(yōu)于對(duì)照組；治療后，2組患者癥狀、體征消失時(shí)間均較治療前明顯縮短，且觀察組減少程度顯著優(yōu)于對(duì)照組；觀察組患者激素使用時(shí)間明顯短于對(duì)照組，激素使用總量顯著少于對(duì)照組；治療后，觀察組總有效率為90.0%，顯著高于對(duì)照組的78.0%。研究結(jié)果表明，在常規(guī)西醫(yī)處理的基礎(chǔ)上，應(yīng)用痰熱清注射液聯(lián)合注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉治療重癥哮喘，可減少激素用量，縮短哮喘病程，緩解臨床癥狀，提高臨床療效，治療機(jī)制可能與降低血漿Ghrelin、Eotaxin水平有關(guān)。

綜上所述，重癥哮喘患者應(yīng)用痰熱清注射液聯(lián)合注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉治療，臨床療效顯著，可明顯減少激素用量，縮短哮喘病程，緩解臨床癥狀，降低血漿Ghrelin、Eotaxin水平，值得推廣應(yīng)用。