胎兒心臟病的產(chǎn)前診斷及應對策略

任明保

胎兒心臟病并不罕見，主要包括先天性心臟病、心律失常及心臟腫瘤等。由于胎兒的心血管循環(huán)與出生后健康新生兒相比差異很大，因此，產(chǎn)前診斷胎兒心臟病難度較大，需要產(chǎn)科醫(yī)師和影像科醫(yī)師通力合作。產(chǎn)科醫(yī)師進行胎心聽診幾乎須貫穿于整個孕期，對于胎兒心臟病的診斷至關(guān)重要。影像學檢查是胎兒心臟病確診的主要手段，目前，多數(shù)胎兒心臟病產(chǎn)前可以依據(jù)影像檢查確診。本文主要就胎兒心臟病的產(chǎn)前診斷及應對策略進行敘述。

1 胎兒先天性心臟病

1.1 先天性心臟病的流行病學 目前，先天性心臟病(congenital heart disease, CHD) 仍是各種心臟病中最常見的種類，也是人類所有出生缺陷中最常見疾病之一, 緣起于胎兒期心臟、大血管發(fā)育異常、發(fā)育障礙或出生后應該退化的組織未能退化。CHD在活產(chǎn)嬰兒中發(fā)病率為4%～8%，在死產(chǎn)或流產(chǎn)的病例中發(fā)病率更高[1]。近年來, CHD始終為北京市出生缺陷中首位原因及嬰幼兒死亡的主要原因之一, 2013—2014年北京市CHD發(fā)病率為10.41‰；廣東每年新增的CHD也已經(jīng)連續(xù)幾年位居出生缺陷的首位[2]。

1.2 胎兒CHD的分類 分為簡單型和復雜型，簡單型指心臟只存在單一的異常而出生后對新生兒血流動力學的影響較小的心臟畸形，包括二尖瓣或三尖瓣輕度反流、室間隔缺損、永存左上腔靜脈、迷走右鎖骨下動脈、雙主動脈弓、血管環(huán)等。由于胎兒時期卵圓孔和動脈導管是正常的血流通道，因此不做出動脈導管未閉屬于CHD的產(chǎn)前診斷，而房間隔缺損發(fā)生的位置和卵圓孔高度重合，在胎兒期診斷房間隔缺損也非常困難，故常規(guī)的超聲心動圖檢查報告中都會指出其不屬于報告范圍內(nèi)的說明，這兩種簡單型CHD占出生后新生兒心臟畸形20%以上的構(gòu)成比。復雜先天性心臟病(complex congenital heart disease, CCHD)指存在不止一種畸形或畸形嚴重的CHD，包括完全型房室間隔缺損、法洛四聯(lián)癥、三尖瓣下移畸形、永存動脈干、完全性大血管轉(zhuǎn)位、右心室雙出口、三尖瓣或二尖瓣嚴重狹窄或閉鎖、肺動脈嚴重狹窄或閉鎖、主動脈嚴重狹窄或閉鎖、單心室、左心室發(fā)育不良、完全型肺靜脈異位引流、主動脈弓中斷、動脈導管缺如等[3]。2013—2014年北京市CCHD為1.44‰,構(gòu)成比為13.80%；活產(chǎn)兒中CCHD發(fā)病率為0.43‰,構(gòu)成比為5.16%；嬰兒期病死率19.31%,占CHD嬰兒期死亡總數(shù)的34.21%[2]。

1.3 胎兒CHD的診斷

1.3.1 胎兒CHD的影像學診斷

1.3.1.1 胎兒CHD的超聲心動圖診斷 胎兒超聲心動圖(fetal ultrasonic cardiography, fUCG)是篩查胎兒CHD的首選方法，絕大部分心臟畸形可以被正確診斷。國內(nèi)外超聲指南均指出，孕婦一般從妊娠16 周即可進行胎兒超聲心動圖檢查，20～24 周為最適宜的檢查時期[4，5]。四腔心切面是篩查胎兒CHD最重要的切面,左心室和右心室發(fā)育不良、二尖瓣和三尖瓣狹窄或閉鎖、完全型心內(nèi)膜墊缺損、三尖瓣下移畸形、單心室、大的室間隔缺損等CHD均在四腔心切面被發(fā)現(xiàn)。近年來，四維超聲在胎兒心臟產(chǎn)前篩查中的應用發(fā)展迅速，通過時間-空間相關(guān)成像技術(shù)動態(tài)顯示模式，可實時動態(tài)地顯示胎兒心臟三維容積信息，更直觀顯示心房、心室和大動脈的解剖結(jié)構(gòu)和空間關(guān)系[6]。

1.3.1.2 胎兒CHD的MRI檢查 胎兒心臟MRI技術(shù)在過去十年內(nèi)發(fā)展迅速，其視野大、可重復性好等優(yōu)點在某些情況下可以彌補胎兒心臟超聲的不足[7]。

穩(wěn)態(tài)自由進動序列(steady-state free-procession，SSFP)是目前胎兒心臟MRI的主要序列，即心腔和大血管均呈高信號，而心肌呈低信號。單次激發(fā)快速自旋回波(single-shot turbo spinecho，SSTSE)是一次90°射頻脈沖激發(fā)后緊接著一次180°回波脈沖，圖像可以立即重建。胎兒心臟MRI常用的順序：首先使用SSTSE序列或者SSFP序列行橫斷切面、冠狀切面、矢狀切面掃描，以判斷胎兒的位置、心臟的位置及內(nèi)臟的情況；緊接著使用SSTSE序列行斜冠狀位掃描，觀察氣管支氣管形態(tài)，判斷心房位置；最后使用SSFP序列從橫斷面、冠狀切面、矢狀切面等多切面進行掃描。

胎兒心臟MRI有助于發(fā)現(xiàn)心臟畸形所伴發(fā)內(nèi)臟畸形，沿胎兒胸腔的橫斷面通常可以獲得四腔心切面，由于切面是在心動周期中任意時間隨機采集的，因此心室壁厚度的判定會受影響。室間隔肌部的厚度在心臟收縮及舒張活動中變化較小，因此室間隔的顯示通常較清晰，從而可以較準確地測量心軸角(胎兒胸腔正中平面和室間隔之間的夾角)。當心軸角大小超出正常范圍時，胎兒很可能存在心臟畸形或者胸廓內(nèi)解剖結(jié)構(gòu)異常。心臟大血管也可以從多個切面及多角度進行分析。在心臟頭側(cè)的橫斷面可以看到“三血管切面”，包括肺動脈主干、主動脈弓和上腔靜脈，也可看到動脈導管。肺動脈主干在橫斷面上通常非常清晰。由于肺靜脈被低信號的肺組織所包繞，在SSFP序列的橫斷面上只能辨別出肺靜脈接近右心房的部分。相較于SSPF序列，動態(tài)SSPF序列還可以在胎齡較大胎兒的圖像中顯示出房室交界平面及房室瓣的活動情況。在使用MRI分析胎兒心臟結(jié)構(gòu)使用CHD階段分析順序依次為內(nèi)臟位置、心臟位置、心室位置、房室連接、心腔大小及位置、心室及大血管連接、腔靜脈及肺靜脈連接。MRI的優(yōu)勢在于可以同時發(fā)現(xiàn)心臟以外部位的其他畸形，如內(nèi)臟異位、膈疝、肺發(fā)育不良、中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變等，對診斷及判斷預后具有一定幫助[8,9]。

MRI在絕大多數(shù)情況下對于大動脈轉(zhuǎn)位、右室雙出口等心臟大動脈連接異常，以及法洛四聯(lián)癥等復雜畸形具有一定的診斷價值。隨著MRI技術(shù)的進步，胎兒心臟MRI在產(chǎn)前先心診斷中的價值越來越重要。

1.3.2 胎兒CHD的遺傳學診斷 一直以來, 除了少數(shù)CHD是由單基因突變和染色體畸變引起的以外, 大多數(shù)CHD屬于多基因遺傳病。由染色體異常所致的CHD約占CHD患者的5%，包括染色體數(shù)目異常和結(jié)構(gòu)畸變兩大類。染色體數(shù)目異常以非整倍體21-三體，18-三體和13-三體最多見，21-三體綜合征患者40%～50%合并有CHD，包括房間隔缺損、室間隔缺損、動脈導管未閉、法洛四聯(lián)征、大動脈轉(zhuǎn)位等。18-三體綜合征患兒95%合并有CHD, 包括室間隔缺損、房間隔缺損、動脈導管未閉、肺動脈瓣狹窄等。13-三體綜合征患兒80%合并CHD,包括室間隔缺損、房間隔缺損、動脈導管未閉、完全性大動脈轉(zhuǎn)位等[10]。

隨著遺傳學技術(shù)的發(fā)展，更多分子遺傳學異常與CHD的關(guān)系被發(fā)現(xiàn)。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了數(shù)十種由微小缺失導致的臨床綜合征，如DiGeorge綜合征(22q11缺失)、Willams-Beuren 綜合征(7q11.23 缺失)、Alagile 綜合征(20p12缺失)等。DiGeorge綜合征是人類最常見的微缺失綜合征，具有1∶4000活產(chǎn)的發(fā)生率，80%DiGeorge綜合征患者合并CHD, 最典型的是心臟圓錐干畸形, 包括法洛四聯(lián)征、肺動脈閉鎖伴室缺、永存動脈干等[11]。

近年來一系列參與心臟發(fā)育轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)、信號傳導和形態(tài)發(fā)生的關(guān)鍵基因被發(fā)現(xiàn)，其中CNV(copy number variation)目前最受關(guān)注。CNV指與參考基因組相比，長度在1 kb以上的DNA片段缺失、插入、重復和復雜多位點的變異，廣泛存在于人類和其他哺乳動物基因組中[12]。CNV具有遺傳多態(tài)性，可以分為明確致病的CNV(已知微小缺失或微重復綜合征)、潛在致病的CNV和多態(tài)性CNV(良性)3種類型。

1.4 胎兒CHD的應對策略 對于室間隔缺損、肺動脈狹窄等簡單CHD的胎兒，可以采取更加積極保留胎兒的態(tài)度。對于CCHD胎兒在評價其手術(shù)治愈性時須十分嚴謹而慎重，常常需多學科的會診。隨著基因診斷技術(shù)的成熟，依靠高通量測序技術(shù)，CCHD的早中孕期快速產(chǎn)前宮內(nèi)基因篩查和診斷正成為現(xiàn)實，通過排查CCHD胎兒是否合并有染色體病和微缺失-微重復綜合癥等疾病，做出是否胎兒存在手術(shù)治療基礎的遺傳學判斷。在除外CCHD胎兒存在遺傳學異常之后，依靠高分辨率的超聲篩畸檢查和超聲心動圖檢查，做出胎兒畸形嚴重程度的判斷，同時和患方進行充分的溝通，應當尊重患方的選擇而給出胎兒去留的恰當?shù)慕ㄗh。對于畸形嚴重、手術(shù)治療預后不好者，可以在孕中期終止妊娠。

2 胎兒心律失常

2.1 胎兒心律失常的定義與分類 胎兒心律失常是指無宮縮時胎心節(jié)律不規(guī)則或胎心率在正常范圍外(正常胎心率110～160次/min)。由于胎兒心電圖信號較弱，干擾大，需要有創(chuàng)操作，難以臨床應用，因此絕大多數(shù)的胎兒心律失常是在常規(guī)產(chǎn)檢時通過胎心聽診、胎心監(jiān)護或超聲檢查而被發(fā)現(xiàn)[13]。

胎兒心律失常是臨床上比較常見的胎兒心臟異常之一，根據(jù)頻率和節(jié)律分胎兒心動過速、胎兒心動過緩和胎兒心律不齊3種類型。無宮縮時胎兒心率持續(xù)性>180次/min稱胎兒心動過速。無宮縮時胎兒心率持續(xù)性<100次/min稱胎兒心動過緩。心率在正常范圍內(nèi)且頻繁、反復出現(xiàn)最快心率與最慢心率之差>25～30次/min稱胎兒心律不齊[14]。

2.2 胎兒心律失常的診斷 胎兒超聲心動圖基于對心房及心室電生理學和時序分析，采用M型超聲及脈沖多普勒(pulse-wave Doppler，PWD)超聲顯示心臟及大血管的機械活動來間接提供胎兒心電變化的信息，是目前診斷胎兒心律失常最重要的方法。組織多普勒成像(tissue Doppler imaging，TDI)利用多普勒頻移原理實時量化心肌運動信息。胎兒心磁圖(fetal magnetocardiography, fMCG)是近年發(fā)展起來的一種新的、通過探測胎兒心臟磁場的變化而無創(chuàng)性檢測心臟電生理活動的技術(shù)，對分析復雜類型的心律失常,如長QT綜合征(LQTS)、預激綜合征等具有特殊優(yōu)勢，但目前TDI和fMCG尚處于多中心研究階段，未大規(guī)模應用于臨床[15]。

胎兒心律不齊是最常見的胎兒心律失常類型，以房性期前收縮最多見。一般發(fā)生于妊娠中晚期，與孕婦勞累、情緒波動、攝入咖啡因等有關(guān)，多為短暫發(fā)作數(shù)秒或偶發(fā)的一過性改變，僅0.4%～1%進展為室上性心動過速或其他類型的心律失常。

胎兒心動過速包括室上性心動過速、心房撲動、室性心動過速等。室上性心動過速(supraventricular tachycardia，SVT)是最常見的胎兒心動過速類型。SVT電生理機制主要是旁路傳導構(gòu)成房室折返，特征為心率240～260次/min，心率變化小突發(fā)突止，通常為1∶1房室傳導。陣發(fā)性SVT多不合并器質(zhì)性心臟疾?。怀掷m(xù)性SVT 50%合并心臟結(jié)構(gòu)異常，胎兒病死率高達8.9%。

心房撲動(atrial fluter，AF)是第二常見的心動過速類型，特征為心房率250～500次/min，伴固定或變動比例的房室傳導阻滯。伴有高度房室傳導阻滯的AF約30%發(fā)生胎兒水腫，合并心臟結(jié)構(gòu)異常比率也較高[16]。

室性心動過速(ventricular tachycardia，VT)較少被發(fā)現(xiàn)，胎心率180～300次/min，可能是未可預知的胎死宮內(nèi)前的心電活動過程，進一步可發(fā)展為室顫或胎心消失，多存在病理性因素，如長QT綜合征(long QT syndrome, LQTS)、心肌炎、心臟腫瘤、藥物影響、電解質(zhì)和代謝紊亂等。 LQTS是一種基因變異造成心肌離子通道功能障礙的遺傳性疾病，又名“家族性猝死綜合征”[17]。對LQTS進行產(chǎn)前診斷時可見初期胎心室速然后胎心基線過緩間斷出現(xiàn)，fMCG可見QT間期延長。

胎兒心動過緩見于胎兒宮內(nèi)窘迫、竇性心動過緩、房室傳導阻滯、LQTS等。若心率持續(xù)<80次/min，則最可能為完全性房室傳導阻滯。持續(xù)性心動過緩常見原因為心臟結(jié)構(gòu)畸形、自身免疫疾病、LQTS等。自身免疫相關(guān)心動過緩可見于抗SS-A及抗SS-B抗體陽性的先天性房室傳導阻滯，多見于干燥綜合征及SLE的孕婦，一般無心臟結(jié)構(gòu)異常，占病理性胎兒心律失常的20%[18]。

2.3 胎兒心律失常的應對策略

2.3.1 治療方案 包括期待治療、產(chǎn)前藥物治療和出生后治療等。若胎肺成熟，可終止妊娠，對新生兒進行治療；若胎齡小，應在嚴密監(jiān)護下采用藥物治療或其他干預，盡量延長孕周至足月；若胎兒出現(xiàn)心力衰竭征象，可提前終止妊娠。

2.3.2 藥物治療 (1)胎兒心動過速的藥物治療方案為：①SVT未合并水腫的一線藥物為地高辛，二線藥物為索他洛爾；②SVT合并水腫者可首選氟卡尼，次選地高辛；③AF的一線治療藥物為索他洛爾，二線藥物為地高辛。(2)藥物使用要求為：①地高辛，起始劑量0.25 mg口服，每日3次。②氟卡尼，胎盤屏障通過率接近100%，與地高辛聯(lián)用治療合并水腫的SVT。起始劑量100 mg口服，每日3次。③索他洛爾：主要用于AF治療，起始劑量80 mg口服，每日2次。宮內(nèi)在排除重度房室傳導阻滯等嚴重心律失常的前提下可采取期待治療，包括去除誘因、穩(wěn)定情緒、吸氧、加強營養(yǎng)等，大多數(shù)心律失?？蓮娃D(zhuǎn)為竇性心律，圍生兒預后良好[19]。

3 胎兒心臟腫瘤

3.1 胎兒心臟腫瘤的流行病學及分類 原發(fā)性胎兒心臟腫瘤是一種少見的心臟病，在所有進行胎兒超聲心動圖檢查的孕婦中，胎兒心臟腫瘤的發(fā)生率約0.14%，活產(chǎn)嬰兒中為(1.7～28)/10萬。

絕大多數(shù)胎兒原發(fā)性心臟腫瘤為良性，其中最常見的是橫紋肌瘤，其次為畸胎瘤、纖維瘤、血管瘤及黏液瘤等，其中橫紋肌瘤占胎兒心臟腫瘤的64%～89%，畸胎瘤25%，纖維瘤12%，惡性胎兒心臟腫瘤鮮有報道。由于心臟腫瘤可引起胎兒心律失常及心臟梗阻性血流動力學障礙，如胎兒水腫、心力衰竭、心包積液，直至胎死宮內(nèi)，因此心臟腫瘤具有潛在的致命危險性,超聲心動圖是診斷胎兒心臟腫瘤首選方法[20]。

3.2 胎兒心臟腫瘤的診斷與鑒別診斷 心臟橫紋肌瘤是最常見的原發(fā)性胎兒心臟腫瘤，超聲心動圖表現(xiàn)為心室壁類圓形高回聲腫物，邊界清晰，內(nèi)部無血流信號，可單發(fā)或多發(fā)，可發(fā)生于心臟任何部位，并突入心腔內(nèi)。心臟橫紋肌瘤常為結(jié)節(jié)性硬化癥(tuberous sclerosiscomplex，TSC)胎兒期的首要表現(xiàn)。TSC是常染色體顯性遺傳疾病，臨床表現(xiàn)為多系統(tǒng)良性增生性病變，由位于染色體9q34上的TSC1和位于染色體16p13.3上的TSC2兩個抑癌基因突變所致，主要累及顱腦、皮膚、心臟、腎、肺、眼、面部和足趾[21]。50%～86%的TSC伴有心臟橫紋肌瘤；反之，100%的多發(fā)胎兒心臟橫紋肌瘤和50%的單發(fā)胎兒心臟橫紋肌瘤伴有TSC。對于超聲發(fā)現(xiàn)的胎兒心臟橫紋肌瘤，目前主要依賴全面的家族史追查和系統(tǒng)的影像學檢查以獲得TSC的臨床診斷，條件許可時也可行胎兒及其家系的基因芯片檢查和外顯子測序以深入了解遺傳學診斷。

心臟橫紋肌瘤需與心臟畸胎瘤、纖維瘤及血管瘤等相鑒別。良性畸胎瘤是發(fā)病率占第二位的原發(fā)性胎兒心臟腫瘤，占胎兒心臟腫瘤的15%～25%。大多數(shù)心臟良性畸胎瘤起源于心包，少數(shù)則直接起源于心肌本身，這種腫瘤內(nèi)含囊性及鈣化組織，超聲表現(xiàn)為心包內(nèi)不均勻回聲腫塊。纖維瘤常單發(fā)，多發(fā)生于室間隔或左心室游離壁，腫塊體積較大，易合并心包積液。纖維瘤的超聲表現(xiàn)為界限明確的單發(fā)腫塊， 好發(fā)于左室游離壁或室間隔， 因為有鈣化與囊性變性區(qū)域， 所以回聲不均勻。胎兒心臟血管瘤同樣非常少見，僅有少數(shù)個案報道，超聲表現(xiàn)為混合性回聲腫塊，心包積液是血管瘤最常見的表現(xiàn)[22]。

3.3 胎兒心臟腫瘤的預后與應對 胎兒心臟橫紋肌瘤不合并其他異常時預后良好。新生兒心臟橫紋肌瘤有隨年齡增大而縮小、甚至消失的趨勢，原因可能為新生兒離開母體后雌激素水平下降，而雌激素可刺激心肌異常增生。由于心臟橫紋肌瘤最易引發(fā)胎兒致命性心律失常且常伴有結(jié)節(jié)性硬化，后者所致胎兒神經(jīng)系統(tǒng)損害是橫紋肌瘤患胎出生后致殘及死亡的最主要危險因素[23]。

幾乎所有畸胎瘤都合并心包積液，可能引發(fā)致命性心包填塞及胎心率減慢。原發(fā)性心臟纖維瘤常引起心臟傳導阻滯和心律失常，患兒出生后常因惡性心律失常而猝死，若不及時手術(shù)幾乎無存活可能。與橫紋肌瘤相似，血管瘤也有自行退化的趨勢，并且很少伴發(fā)其他綜合征，因此是所有胎兒心臟腫瘤中存活率最高、預后最好的類型。

胎兒心臟腫瘤的分類主要依據(jù)臨床表現(xiàn)與影像學特征，而不是基于組織病理學檢查，以影像學特征進行胎兒心臟腫瘤的診斷與細胞學檢查的符合率非常高，因此影像學診斷結(jié)果被普遍認同，胎兒超聲心動圖能早期、準確地發(fā)現(xiàn)心臟腫瘤。對于原發(fā)性胎兒良性心臟腫瘤則應當根據(jù)疾病種類、預后、腫瘤發(fā)生部位、疾病嚴重程度進行綜合判斷。