植物固醇血癥ABCG5基因突變1例

李亞麗，孫艷美，張寧

（河北省人民醫(yī)院生殖遺傳科，石家莊 050051）

植物固醇血癥又稱β-谷固醇血癥，是一種罕見的遺傳性脂質(zhì)代謝病，BHALTACHARyyA等［1］于1974年首次報道。該病的發(fā)生主要是由于調(diào)節(jié)食物膽固醇吸收的正常機制被破壞，腸道無限制的吸收膽固醇和膽固醇類似分子如谷甾醇而引發(fā)的。其主要臨床表現(xiàn)是患者血漿中植物膽固醇的含量較高，逐漸發(fā)展為肌腱或結(jié)節(jié)黃色瘤、早發(fā)型冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、動脈粥樣硬化和關(guān)節(jié)炎等，少數(shù)患者還表現(xiàn)為溶血性貧血、巨大血小板減少和脾臟腫大。其臨床癥狀表型差異較大，有時診斷困難。本文報道了1例植物固醇血癥進(jìn)行肝移植的患兒，分析其診治資料和遺傳風(fēng)險，以提高醫(yī)務(wù)人員對該病的認(rèn)識，對該病及早診斷、治療和預(yù)防。

1 臨床資料

患兒，女，3歲1個月?！俺錾笸螠咸廃S色瘤，2歲時行肝臟移植術(shù)”，其母欲再次生育而進(jìn)行遺傳咨詢。3年前患兒為足月剖宮產(chǎn)，出生后即發(fā)現(xiàn)臀溝處有一長條狀淡黃色瘤，無突起。1歲7個月時手腕、腳踝處出現(xiàn)數(shù)個黃色瘤，直徑約5～9 mm，無突起。固醇質(zhì)譜檢測：菜油固醇63.38 μ mol/L （正常值0.01～10.00 μ mol/L） ，脫氫膽固醇7.57 μ mol/L （正常值0.30～5.00 μ mol/L） ，豆固醇26.12 μ mol/L （正常值0.10～8.50 μ mol/L） ，二氫膽固醇26.33 μ mol/L （正常值0.01～10.00 μ mol/L） ，β-谷固醇129.65 μ mol/L （正常值1.00～15.00 μ mol/L） ；血清總膽固醇15.99 mmol/L （正常值3.40～5.20 mmol/L） ；氨基酸及肉堿譜檢測正常，未見典型氨基酸、有機酸及脂肪酸代謝病改變?？紤]為植物固醇血癥。

2歲時患兒進(jìn)行了原位肝臟移植，移植術(shù)后患兒的血漿植物固醇水平均明顯下降至正常，手腕及腳踝處黃色瘤全部消失?，F(xiàn)患兒身高100 cm，體質(zhì)量14 kg，身體、智力發(fā)育正常。復(fù)查固醇質(zhì)譜檢測：菜油固醇9.36 μ mol/L，脫氫膽固醇4.52 μ mol/L，豆固醇8.23 μ mol/L，二氫膽固醇9.44 μ mol/L，β-谷固醇14.32 μ mol/L；血清總膽固醇4.69 mmol/L；肝功能正常。父母非近親結(jié)婚，家族中無類似疾病。其母欲再次生育，要求檢查患兒是否為遺傳疾病，分析再發(fā)風(fēng)險。根據(jù)患兒病史及診療過程，擬診“植物固醇血癥”，抽取患兒及其父母的外周血行Sanger測序檢測相關(guān)基因，發(fā)現(xiàn)患兒ABCG5基因c.831_849dup和c.1336C＞T （p.R446X） 雜合突變，ABCG5基因c.831_849dup雜合突變?yōu)槟冈?，ABCG5基因c.1336C＞T （p.R446X）雜合突變?yōu)楦冈础Ｒ妶D1、圖2。

2 討論

圖1 ABCG5基因c.831_849dup雜合突變位點圖

圖2 ABCG5基因c.1336C＞T（p.R446X）雜合突變位點圖

植物固醇血癥比較罕見，BERGE等最早發(fā)現(xiàn)該病是由染色體2p21上的ABCG5和ABCG8突變引發(fā)，2個基因均含有13個外顯子和12個內(nèi)含子，起始密碼子僅相距 374 bp，但轉(zhuǎn)錄方向相反，這2個基因所編碼的蛋白Sterolin-1 （ABCG5） 和Sterolin-2 （ABCG8）屬于三磷酸腺苷結(jié)合盒超家族G亞家族的成員，前者含有 651個氨基酸，后者含有 673個氨基酸，屬于轉(zhuǎn)運蛋白。其功能是將植物固醇泵出腸腔或膽汁，抑制其在腸道內(nèi)的吸收，促進(jìn)膽汁排泄，從而維持體內(nèi)非膽固醇的固醇類物質(zhì) （植物膽固醇） 的平衡。ABCG5和ABCG8基因兩者之一發(fā)生純合或雜合突變均可導(dǎo)致體內(nèi)植物固醇代謝發(fā)生障礙，血漿和組織中植物固醇含量顯著升高，植物固醇及其代謝產(chǎn)物產(chǎn)生膽固醇樣作用，刺激機體產(chǎn)生白細(xì)胞介素6與腫瘤壞死因子α，促進(jìn)泡沫細(xì)胞和斑塊的形成，從而引起一系列臨床癥狀，包括黃色瘤、動脈粥樣硬化、關(guān)節(jié)炎和早發(fā)型冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，但植物膽固醇血癥患者表現(xiàn)出極大的表型異質(zhì)性，從幾乎無癥狀到嚴(yán)重的高膽固醇血癥、加速的動脈粥樣硬化和心源性猝死。血液學(xué)可表現(xiàn)為溶血性貧血、口臭、大血小板減少癥、脾腫大、異常出血等［2-5］。

ABCG5基因突變報道極少，其突變多發(fā)生在中國、日本和印度等亞裔人，本例患兒發(fā)生了ABCG5基因c.831_849dup和c.1336C＞T （p.R446X） 雜合突變，未見文獻(xiàn)報道。本例患兒2歲時進(jìn)行原位肝臟移植后植物固醇水平已下降至正常水平，說明肝臟是維持非膽固醇的固醇類物質(zhì)平衡的重要器官。體內(nèi)高植物固醇狀態(tài)可造成不同組織器官的損傷，易引起動脈粥樣硬化的發(fā)生。近來yAGASAKI［6］等報道了1例ABCG5基因雜合突變引起5歲女孩頸動脈內(nèi)膜中層增厚達(dá)0.4 mm，且伴有頸動脈內(nèi)壁異常高反應(yīng)性。植物固醇血癥以常染色體隱性方式遺傳，本例患兒父母均為致病基因攜帶者，再次生育時子女患病風(fēng)險為25%，攜帶者風(fēng)險為50%，完全正常者概率為25%。懷孕后可以通過絨毛、羊水或臍帶血進(jìn)行產(chǎn)前診斷，預(yù)防患兒出生。

由于臨床表現(xiàn)的差異性，植物固醇血癥的診斷不易，因此無法正確統(tǒng)計發(fā)病率，有時候患者僅表現(xiàn)為血液系統(tǒng)疾病，很容易與特發(fā)性血小板減少性紫癜等混淆。盡管目前報道很少，但也許其發(fā)病率遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于實際報道率。很多病例診斷往往很延遲，本組病例中盡管患兒已經(jīng)進(jìn)行了肝臟移植，但當(dāng)時也未明確為遺傳性疾病，這種診斷的延遲可以造成出現(xiàn)動脈粥樣硬化及心血管疾病，預(yù)后通常較差。

植物固醇血癥的治療旨在盡可能減少血漿中植物膽固醇的水平和濃度，預(yù)防并減少黃瘤化及動脈粥樣硬化性心血管疾病的發(fā)生。治療主要包括飲食控制和甾醇吸收抑制劑的使用。正確的飲食管理在植物固醇血癥的治療中非常重要，通過控制飲食可以使血漿內(nèi)植物甾醇水平大大降低?？梢赃x擇精米飯代替全谷飲食，避免食用高植物固醇類食物，如植物油、小麥胚芽、堅果、人造黃油、巧克力、貝類及海藻類等［3，7-9］。藥物治療主要為甾醇吸收抑制劑，如NPC1L1抑制劑 （依澤替米貝） 、膽汁酸螯合劑（消膽胺） 等，其通過降低植物膽固醇血癥患者血漿中植物膽固醇水平，使黃瘤減少甚至消退，改善動脈血管粥樣硬化情況，降低心血管疾病發(fā)生率，同時還可增加血小板計數(shù)和減少平均血小板體積，降低出血風(fēng)險［10］。目前依澤替米貝被廣泛應(yīng)用于植物膽固醇血癥的治療，它通過與NPC1L1的結(jié)合，抑制腸道甾醇的吸收，從而降低血漿中植物膽固醇水平，且不良反應(yīng)小。膽汁酸螯合劑通過抑制回腸中膽汁酸的再吸收并破壞膽汁酸的腸肝循環(huán)，降低血漿中植物膽固醇水平，但依從性差且伴有一定的胃腸道不良反應(yīng)［9-12］。兩者可聯(lián)合應(yīng)用，ONO等［8］報道了日本1例18個月大的植物固醇血癥女孩，給予低膽固醇/低植物甾醇飲食，并聯(lián)合應(yīng)用膽汁酸螯合劑和依澤替米貝進(jìn)行藥物治療，效果顯著。通過適當(dāng)?shù)娘嬍彻芾砑八幬锔深A(yù)可以很大程度改善預(yù)后，因此及早診斷、及時干預(yù)并正確認(rèn)識這種疾病至關(guān)重要。

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