復發(fā)性流產(chǎn)伴抗磷脂抗體陽性低分子肝素治療的進展分析

伍萍芝

DOI：10.16662/j.cnki.1674-0742.2018.33.195

[摘要] 復發(fā)性流產(chǎn)（RSA）在我國通常是指妊娠28周之前出現(xiàn)3次或3次以上的胎兒丟失?？沽字贵w（APL）陽性是RSA的一個重要且可以治療的病因，5%～20%的RSA患者會檢出APL，未經(jīng)治療患者再次妊娠后活產(chǎn)率低至10%。對于RSA伴APL陽性患者了，需經(jīng)治療改善患者妊娠狀態(tài)，以提高妊娠結局。LMWH作為一種小分子肝素片段與抗凝血酶Ⅲ依賴性凝血酶抑制劑，具有良好的抗栓、抗凝作用，且不良反應少，在ASA伴APL陽性中有良好的治療效果。該研究對復發(fā)性流產(chǎn)伴抗磷脂抗體陽性低分子肝素治療的進展進行綜述。

[關鍵詞] 復發(fā)性流產(chǎn);抗磷脂抗體;低分子肝素

[中圖分類號] R714.21? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-0742（2018）11（c）-0195-04

復發(fā)性流產(chǎn)（RSA）在我國通常是指妊娠28周之前出現(xiàn)3次或3次以上的胎兒丟失。孕婦年齡與肥胖、子宮解剖結構、患者血栓前狀態(tài)、遺傳因素、內(nèi)分泌因素、感染因素、免疫因素等各種不良因素均會導致復發(fā)性流產(chǎn)?？沽字贵w（APL）陽性是RSA的一個重要且可以治療的病因，5%～20%的RSA患者會檢出APL，未經(jīng)治療患者再次妊娠后活產(chǎn)率低至10%[1]。女性孕期妊娠丟失后，絕大部分都要進行清宮術徹底治療，多次清宮操作易造成部分患者子宮內(nèi)膜損傷，甚至導致不孕不育癥發(fā)生。因此，對于復發(fā)性流產(chǎn)伴抗磷脂抗體陽性患者，通過有效治療改善患者妊娠狀態(tài)，對于提高妊娠結局有重要作用。目前，小劑量阿司匹林與小分子肝素聯(lián)合使用給予抗凝治療，并輔以小劑量強的松、免疫球蛋白等免疫治療方法是臨床的主要治療方法[2]。該研究對小分子肝素治療復發(fā)性流產(chǎn)伴抗磷脂抗體陽性患者的進展進行綜述。

1? 抗磷脂抗體（APL）

抗磷脂抗體主要包括抗心磷脂抗體（ACA）、狼瘡抗凝抗體（LA）、抗β2糖蛋白1抗體（Aβ2GP1）等，在單胎妊娠中，以ACA為最為常見的單一APL，約占61%，其次分別為Aβ2GP1、雙陽性、LA陽性、三陽性，各類別所對應的出生率分別為79.6%、56.3%、47.7%、43.3%和30%，多抗體陽性會嚴重降低出生率，并增加了子癇、胎盤功能不全等妊娠并發(fā)癥風險[3]。目前對于抗磷脂抗體綜合征（APS）的診斷標準主要是2006年建立的悉尼標準，主要由生化標準與臨床標準組成，生化標準需在持續(xù)12周及12周以上后窗時間內(nèi)出現(xiàn)以下情況：≥2次血漿LA陽性;≥2次血漿或血清IgM或IgG類ACA陽性;≥2次血漿或血清IgM或IgG類Aβ2GP1陽性，滴度超過一般人群水平≥99%。臨床標準包括：靜脈和/或動脈血栓形成;復發(fā)性流產(chǎn)或先兆子癇。若符合至少一個臨床標準和至少一個生化標準，則可診斷為APS[4]。APL引發(fā)復發(fā)性流產(chǎn)的機制可能是由于多種自身免疫因素與炎癥途徑所引發(fā)，β2GP1與細胞膜磷脂相結合，會暴露抗原位點，使抗原抗體相結合，生成磷脂-磷脂結合的蛋白復合物，抑制抗凝血活性，形成血栓;干擾母體內(nèi)的免疫系統(tǒng)平衡性;動物實驗表明，單克隆或多克隆抗磷脂酰絲氨酸抗體與ACA，會對滋養(yǎng)層細胞產(chǎn)生特異性破壞作用，抑制合胞體形成，阻滯人絨毛膜促性激素（HCG）產(chǎn)生，防止滋養(yǎng)層細胞浸潤[5]。目前關于其作用機制仍然需要進一步的臨床實驗與研究確定。

2? 低分子肝素的臨床應用藥理學基礎

低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）是一種小分子肝素片段，是普通肝素在酶解或化學分解過程中產(chǎn)生的一種分子量較低的肝素，主要由萄糖胺聚糖組成，分子量約為普通肝素的1/3，平均分子量約為4 000～5 000D，屬于抗凝血酶Ⅲ依賴性凝血酶抑制劑。LMWH較普通肝素有顯著的優(yōu)勢：①具有顯著的抗Xa因子活性作用，低分子肝素抗Xa/Ⅱa比值達2∶1～4∶1，相較于普通肝素的1∶1比值，能夠顯著增強抗凝血酶對活化因子X（FXa）、凝血酶（FⅡa）、活化固定物與活化FXⅡ的抑制作用[6]，更有利于發(fā)揮抗凝、抗栓作用，且對于凝血與纖溶系統(tǒng)的影響較小;②LMWH的高抗Xa/Ⅱa活性比值，使其很少與血小板因子4（PF4）發(fā)生結合，不會降低血小板數(shù)量，不會對血小板功能造成損傷，實現(xiàn)了抗血栓、出血作用的分離，在發(fā)揮肝素抗血栓作用的同時，還降低了患者的出血風險[7];③LWMH對滋養(yǎng)細胞增殖與胎盤形成有顯著的促進作用，能夠有效改善胎盤淺著床問題，促進HCG分泌;能夠與β2GP1等多種蛋白相結合，干擾ACA、β2GP1與磷脂之間的交叉反應，促進滋養(yǎng)細胞增殖，改善胎盤循環(huán)[8];④LMWH能夠作用于微囊泡，提高微囊泡中的促血管生成蛋白含量，誘導內(nèi)皮細胞遷移并形成分支管，同時能夠誘導早期滋養(yǎng)細胞遷移，促進血管內(nèi)皮細胞與滋養(yǎng)層細胞侵襲與血管生成活性與存活的正?；痆9];⑤高利用度：LMWH經(jīng)皮下注射后，生物利用度可達到90%左右;⑥有利于纖溶酶原向纖溶酶轉化，促進纖維溶解;⑦加速內(nèi)皮細胞合成并釋放高活性組織因子途徑抑制因子（TFPI），可直接和組織因子聯(lián)合，也可與FXa結合形成復合物，減少外源性凝血途徑;⑧LMWH經(jīng)皮下注射后半衰期為3～6 h，高出普通肝素2～4倍，作用時間更長[10];⑨安全性高：LMWH經(jīng)皮下注射后，大多數(shù)都可由腎臟排泄清除，且因其分子量較小，帶有大量負電荷，能夠和肝細胞表面受體相結合，阻滯免疫反應，改善患者體內(nèi)免疫相關因子表達，降低對肝功能的損害，且LMWH無法通過胎盤屏障，不會對胎兒產(chǎn)生致畸影響[11]。

3? 低分子肝素的臨床用藥

3.1? 劑量

臨床上將LMWH劑量分為預防劑量與治療劑量，預防劑量主要用于近期無血管栓塞癥狀或相關病史患者;治療劑量則用于近期出現(xiàn)血栓栓塞或相關病史患者。預防量可使用伊諾肝素，40 mg Qd;達肝素5 000 IU Qd;伊諾肝素30 mg Bid、達肝素5 000 IU Bid。治療劑量需根據(jù)患者體重用藥，伊諾肝素1 mg/kg Bid;達肝素200 IU/kg Bid;妊娠16周伊諾肝素10 mg Qd+達肝素5 000 IU Qd，妊娠16周后伊諾肝素10 mg Bid+達肝素5 000 IU Bid[12]。目前臨床上有使用低分子肝素鈣治療RSA的研究，劑量包括低分子肝素鈣40 mL Bid[13]、低分子肝素鈣注射液5 000 IU Qd[14]、速碧林4 100 IU Qd[15]，亦有顯著效果。

3.2? 療程

對于非典型性APL陽性患者，如2次妊娠不足10周的不明原因流產(chǎn)、≥3次非連續(xù)不明原因流產(chǎn)、APL實驗室檢測為低滴度陽性等，需采取個性化處理，用藥過程中，需嚴密監(jiān)測胚胎發(fā)育情況，定期檢查APL情況，若胚胎發(fā)育良好、APL檢測連續(xù)3次呈陰性、胎齡、血凝與纖溶等指標均恢復正常時，可考慮停藥。停藥后，若出現(xiàn)血凝、纖溶、胎兒發(fā)育情況等異常時，需重新用藥。對于存在RSA病史的患者或妊娠10周后有≥1次流產(chǎn)者，確診為妊娠后，即可給予LMWH治療，妊娠終止前24 h停藥。在患者有停經(jīng)現(xiàn)象且出血、HCG升高可確定妊娠或超聲顯示宮內(nèi)妊囊后即可開始用藥。對于有血栓病史的RSA患者，則需要在妊娠前開始用藥[1]。

3.3? 聯(lián)用

LMWH與其他藥物聯(lián)用是臨床治療RSA的典型用法，臨床上將小劑量阿聯(lián)匹林與LMWH聯(lián)用作為一種標準治療方法，有助于改善妊娠結局，獲得更高的活產(chǎn)率[16]。趙庶君等[13]采用低分子肝素鈣、丙種球蛋白、賽能聯(lián)合治療，在發(fā)揮抗凝、抗栓作用的同時，給予產(chǎn)婦免疫保護，減少產(chǎn)婦感染風險，降低因感染因素誘導的流產(chǎn)，也取得了較好的效果，其局限性在于聯(lián)合用藥時間、用藥量調(diào)整、抗感染用藥時間與藥物選擇等仍需要進一步研究。中西醫(yī)聯(lián)合治療，是目前我國臨床治療APL陽性所致RSA的一種方法。如壽胎丸[17]、滋腎育胎丸[18]等，用藥時間為3個月或6個月，不需在整個妊娠期內(nèi)用藥。該治療方法是從中醫(yī)學理論出發(fā)，中醫(yī)學認為ACA所致RSA屬于“滑胎”“胎動不安”“胎漏”“數(shù)墮胎”“屢孕屢墮”等范疇，其病機在于腎氣虛弱、封藏失職、系胎無力、固攝無權等，因此采用益腎脾之法，充足氣血，充盈腎血，培元固本，與LMWH聯(lián)用，能夠有效提高封閉抗體陽性率，提高抗體清除率，改善再次妊娠率，提高保胎成功率，縮短療程。

3.4? 監(jiān)測

LMWH用藥治療過程的監(jiān)測具有重要意義，該藥物會引發(fā)出血、血小板減少等不良反應，若不及時處理，會引發(fā)牙齦出血、皮膚黏膜出血、鼻衄等，因此，需嚴密監(jiān)測血小板計數(shù)及牙齦、皮膚黏膜、注射部位的出血情況，及時進行處理?？筙a活性監(jiān)測是目前臨床上廣泛應用的LMWH治療RSA的監(jiān)測指標，抗Xa活性范圍確定為0.2～0.66 IU/mL，根據(jù)該范圍調(diào)整劑量[19]。有研究對服用預防劑量的RSA孕婦血液樣本進行檢測，顯示凝血酶原片段F1+2與抗Xa活性呈負相關，表明F1+2可用于調(diào)整LMWH劑量，尤其對于高危孕婦有更好的適用性。該研究還表明LMWH劑量調(diào)整與BMI值有顯著的相關性[20]，因此，對于高度肥胖、低體重患者需強化監(jiān)測。D-D二聚體水平監(jiān)測也可用于LMWH劑量調(diào)整。肌酐水平監(jiān)測也是一個重要指標，肌酐清除率不足30 mL/min時，需慎用或不用LMWH。

3.5? 不良反應

LMWH引發(fā)的不良反應主要包括母體過敏性反應、出血、血小板減少、骨質(zhì)疏松，長期、大劑量服用容易引發(fā)肝功能異常，因此，嚴密監(jiān)測相關指標，并調(diào)整劑量是提高母體安全性的重要途徑。臨床發(fā)現(xiàn)LMWH會誘導可溶性血管內(nèi)皮生長因子受體1（sFlt-1）釋放，當sFlt-1過量表達時，會引發(fā)高血壓、蛋白尿、低蛋白血癥等癥狀，同時還會增加子癇前期風險，采用維生素D能夠抑制LMWH誘導的sFLT-1釋放[21]，同時，維生素D還有助于預防骨質(zhì)疏松，因此，在服用LMWH時，聯(lián)合服用維生素D，有助于提高治療安全性。LMWH難以通過胎盤屏障，因此能夠保證胎兒安全性，且因LMWH不會在乳汁中分泌，可在哺乳期服用。

4? 結語

LMWH是復發(fā)性流產(chǎn)伴抗磷脂抗體陽性的有效治療方法，能夠發(fā)揮多重作用，為提高療效與安全性，可與阿司匹林、維生素D、免疫球蛋白等聯(lián)合使用，在治療過程中，嚴密監(jiān)測療效、胎兒發(fā)育情況、血凝、纖溶、血小板計數(shù)、肝功能、肌酐、抗Xa活性等指標，及時調(diào)整劑量，對BMI異常、嚴重腎衰竭患者，要加強監(jiān)測，確保母體安全性。APL在RSA中的病因機制、LMWH的長期安全性與療效等，仍然需要更多的臨床實例、研究證實，以提高RSA患者的妊娠結局、活產(chǎn)率，降低子癇前期等妊娠并發(fā)癥風險，確保母體與胎兒安全。

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（收稿日期：2018-08-20）