右美托咪定防治芬太尼誘導(dǎo)的痛覺過敏的機(jī)制研究

劉晴晴，魏碧玉，任鵬，劉永哲，郭航，孫立，郭文治，馬亞群，高明龍

芬太尼作為強(qiáng)效阿片類鎮(zhèn)痛藥，是目前復(fù)合全身麻醉的常用藥物[1]，但是長(zhǎng)期暴露于阿片類藥物中會(huì)出現(xiàn)疼痛敏感性增加、痛閾下降的現(xiàn)象，即阿片類藥物誘導(dǎo)的痛覺過敏(opioid induced hyperalgesia，OIH)[2-3]。目前，OIH的形成機(jī)制還不明確，獲廣泛認(rèn)可的有兩種假設(shè)[4]：一種是系統(tǒng)的下行易化，包括谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體的下調(diào)、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體的激活以及星形膠質(zhì)細(xì)胞的活化；在神經(jīng)性或者炎性疼痛中，業(yè)已證明脊髓背角的星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞參與其中[5]。另一種是細(xì)胞水平的適應(yīng)，包括脫敏、內(nèi)化和異化等，比如誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase，iNOS)的異化。Célérier等[6]發(fā)現(xiàn)iNOS在痛覺過敏中扮演著重要的角色，阿片類藥物暴露引起的痛覺過敏在敲除iNOS基因的小鼠中明顯下降；Tao等[7]也發(fā)現(xiàn)，在神經(jīng)性或炎性疼痛模型中NDMA受體的過度興奮似乎與脊髓iNOS-NO通路激活有關(guān)。

右美托咪定作為α2腎上腺素受體(alpha-2 adrenergic-receptor，α2-AR)激動(dòng)劑參與了痛覺的調(diào)控[8-10]，研究發(fā)現(xiàn)右美托咪定可以抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞[11]、小膠質(zhì)細(xì)胞[12]的活化，從而減少炎性介質(zhì)iNOS等的產(chǎn)生。雖然有研究表明右美托咪定可以降低痛覺過敏的發(fā)生率[13]，但關(guān)于右美托咪定對(duì)OIH調(diào)控機(jī)制的報(bào)道尚少。本研究旨在觀察提前給予右美托咪定對(duì)芬太尼誘導(dǎo)的痛覺過敏的影響，通過測(cè)定大鼠模型中脊髓后角區(qū)域α2A腎上腺素受體(alpha-2A adrenergic-receptor，α2A-AR)、iNOS、P物質(zhì)、星形膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物膠質(zhì)纖維酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein，GFAP)和小膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物離子鈣接頭蛋白1(ionized calcium binding adaptor molecule 1，Iba-1)的表達(dá)變化來探索其中可能的機(jī)制。

1 材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 130只雄性SPF級(jí)SD大鼠，2～3月齡，體重(260±20)g，由斯貝福(北京)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有限公司提供[合格證號(hào)：SCXK(京)2016-0002]。實(shí)驗(yàn)室溫度18～22℃，濕度40%～70%，晝夜比1:1，保持空氣流通，動(dòng)物自由飲水、進(jìn)食。實(shí)驗(yàn)前在實(shí)驗(yàn)室內(nèi)分籠飼養(yǎng)1周，每籠5只，使其充分適應(yīng)環(huán)境。

1.2 實(shí)驗(yàn)儀器及材料 ZH-YLS-3E 電子壓痛儀(北京眾實(shí)迪創(chuàng)科技公司)，YLS-6B智能熱板儀(濟(jì)南益延科技發(fā)展有限公司)，ZS-3板式酶標(biāo)儀(北京市新風(fēng)機(jī)電技術(shù)公司)，DG-300C電泳儀(北京鼎國昌盛生物技術(shù)有限責(zé)任公司)，Multiskan MK3標(biāo)準(zhǔn)規(guī)格酶標(biāo)儀(Thermo Scientific，美國)。枸櫞酸芬太尼注射液(宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，批號(hào)1141101)，鹽酸右美托咪定注射液(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批號(hào)170718BP)，β-actin(AC001-M，美國Santa Cruz公司)，抗α2A-AR抗體(ab45871)、抗iNOS抗體(ab49999)、抗GFAP抗體(ab33922)、抗Iba-1抗體(ab178847，美國Abcam公司)。辣根酶標(biāo)記的山羊抗兔IgG(SH-0031)和辣根酶標(biāo)記的兔抗山羊IgG(IH-0071)購自北京鼎國昌盛生物技術(shù)有限責(zé)任公司，辣根酶標(biāo)記的山羊抗小鼠IgG(GB23301，谷歌生物科技有限公司，中國)、辣根酶標(biāo)記的山羊抗兔IgG(M21002，Abmart公司，中國)、0.5%聚乙二醇辛基苯基醚(Triton-X 100，ST795)購自碧云天公司，P物質(zhì)試劑盒(BPE30328)購自上海浩本生物科技有限公司。

1.3 痛覺過敏模型的建立 參照文獻(xiàn)[14]的方法，改良后使用芬太尼進(jìn)行造模：先給予皮下注射生理鹽水1ml×1次，最后給予芬太尼60μg/kg×4次，每次間隔15min，依據(jù)痛閾檢測(cè)結(jié)果確定模型建立的效果。

1.4 實(shí)驗(yàn)分組 將大鼠隨機(jī)分為5組(n=26)：生理鹽水組(NS組)、芬太尼組(即痛覺模型組，F(xiàn)組)、右美托咪定+芬太尼合劑組(DF組)。DF 組再根據(jù)給予的右美托咪定劑量(12.5、25、50μg/kg)分為3個(gè)亞組，即右美托咪定+芬太尼合劑1組(DF1組)、右美托咪定+芬太尼合劑2組(DF2組)、右美托咪定+芬太尼合劑3組(DF3組)。各組處理措施如下：NS組大鼠經(jīng)皮下注射生理鹽水1ml×5次；F組大鼠先經(jīng)皮下注射生理鹽水1ml×1次，再給予芬太尼60μg/kg×4次；DF各亞組(DF1、DF2、DF3組)：先分別皮下注射特定劑量右美托咪定(12.5、25、50μg/kg)×1次，再給予芬太尼60μg/kg×4次。給藥方法：所有藥物均溶于等體積(1ml)的生理鹽水中，每次給藥間隔時(shí)間為15min，由專人負(fù)責(zé)給藥。

1.5 行為學(xué)測(cè)試 每天10:00am～12:00am由專人進(jìn)行行為學(xué)測(cè)試，給藥前1周對(duì)大鼠進(jìn)行電子壓痛儀筒形固定器和智能熱板儀適應(yīng)，給藥前30min(定義為d0時(shí)點(diǎn))測(cè)定壓尾機(jī)械閾值(tail flick threshold，TFT)、熱痛縮爪潛伏期(paw withdrawal latency，PWL)并作為基線值，然后在給藥后2、3、4h及1～5d每天固定的時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行行為學(xué)測(cè)試。

1.5.1 TFT測(cè)定 在大鼠尾部距根端10cm處做一標(biāo)記，置于筒形固定器中，將尾端平放在壓痛平臺(tái)上，保持標(biāo)記點(diǎn)在楔形壓痛模塊下方，待大鼠安靜后開始測(cè)量，當(dāng)大鼠出現(xiàn)逃避反應(yīng)(如肢體明顯的蜷縮或尾部甩動(dòng)等)時(shí)記錄壓力值(g)，重復(fù)測(cè)量2次，每次間隔15min，取2次平均值作為大鼠的TFT。為避免組織損傷，將實(shí)驗(yàn)終點(diǎn)的最大值設(shè)為600g。

1.5.2 PWL測(cè)定 將熱板儀溫度設(shè)定為(52.0±0.2)℃，到達(dá)設(shè)定溫度后拿掉熱板儀上的有機(jī)玻璃罩，一手捉鼠，一手拿其后足貼于熱板，同時(shí)踏一下腳踏計(jì)時(shí)開關(guān)，當(dāng)感覺大鼠有明顯的抽動(dòng)逃避動(dòng)作時(shí)，再踏一下開關(guān)進(jìn)行時(shí)間鎖定，重復(fù)測(cè)試2次，取平均值作為該大鼠痛閾值，兩次測(cè)試間隔不應(yīng)小于15min。為防止大鼠后足燙傷，最大值設(shè)置為60s。

1.6 Western blotting檢測(cè)α2A-AR和iNOS蛋白的表達(dá)參照Célèrier等[14]取材時(shí)間點(diǎn)，于給藥后1d從每組隨機(jī)取8只大鼠，10%水合氯醛(4ml/kg)腹腔注射麻醉后，剪開背部皮毛，分離脊柱旁的肌肉，根據(jù)解剖定位到脊髓的腰膨大區(qū)域離斷脊柱，置于冰生理鹽水中，從椎體側(cè)面小心咬開脊椎，取出脊髓腰膨大區(qū)域，置于–80℃液氮保存。樣本稱重后提取蛋白，為避免細(xì)微操作影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果，各組樣本均于同一次實(shí)驗(yàn)取材。進(jìn)行蛋白電泳、轉(zhuǎn)膜、5%脫脂奶粉封閉，一抗和二抗孵育，一抗為抗α2A-AR抗體(1:1000)、抗iNOS抗體(1:1000)及內(nèi)參β-actin(1:5000)，二抗為辣根酶標(biāo)記的山羊抗兔IgG(1:5000)、辣根酶標(biāo)記的兔抗山羊IgG(1:4000)和辣根酶標(biāo)記的山羊抗小鼠IgG(1:4000)，孵育結(jié)束后顯影曝光，使用Image J圖像分析軟件分析條帶的灰度值。

1.7 ELISA法檢測(cè)SP的表達(dá) 給藥后1d每組隨機(jī)選取4只大鼠，按Western blotting的取材方法獲取大鼠脊髓腰膨大區(qū)域蛋白提取物，將稀釋后的標(biāo)準(zhǔn)品50μl、待檢樣品40μl和抗SP抗體10μl按照試劑盒說明書分別加入試劑盒標(biāo)準(zhǔn)孔和樣本孔，設(shè)立5個(gè)復(fù)孔，依次加入辣根過氧化物酶(HRP)標(biāo)記的鏈霉親和素，混勻后37℃溫育1h，洗板后加入底物避光顯色。采用Multiskan MK3標(biāo)準(zhǔn)規(guī)格酶標(biāo)儀測(cè)量各孔在450nm波長(zhǎng)下的光密度(OD值)，使用CurveExpert 1.3軟件計(jì)算SP的含量，結(jié)果以ng/L表示。

1.8 免疫熒光法檢測(cè)GFAP和Iba-1蛋白表達(dá) 隨機(jī)從每組中選取給藥后1d的8只大鼠，使用10%水合氯醛(4ml/kg)麻醉后心臟灌注，迅速取出脊髓的腰膨大區(qū)域，依次置于4%多聚甲醛、20%蔗糖、30%蔗糖溶液中進(jìn)行梯度脫水，然后進(jìn)行冰凍切片(厚度10μm)。將切片放入抗原修復(fù)液(100℃，10min)，PBS沖洗后加入打孔液體0.5%聚乙二醇辛基苯基醚(Triton-X 100)、10%山羊血清封閉1h，分別加入一抗[抗GFAP抗體(1:500)和抗Iba-1抗體(1:100)]。4℃孵育12h過夜，加入二抗辣根酶標(biāo)記山羊抗兔IgG(1:5000)，最后使用DAPI染核15min、甘油封片固定，整個(gè)過程保持避光。熒光顯微鏡下觀察并拍照，使用Photoshop軟件進(jìn)行計(jì)數(shù)，計(jì)算出陽性細(xì)胞數(shù)。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布時(shí)以表示，采用重復(fù)測(cè)量的方差分析研究時(shí)間對(duì)痛閾的影響，其他各組間計(jì)量資料的比較采用正態(tài)性和方差齊性檢驗(yàn)后選擇單因素方差分析(One-way ANOVA)或Kruskal-Wallis秩和檢驗(yàn)，進(jìn)一步兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 行為學(xué)檢測(cè)結(jié)果 由重復(fù)測(cè)量的方差分析結(jié)果可見，組別(FTFT=33.040，PTFT＜0.0001；FPWL=15.842，PPWL＜0.0001)和時(shí)間點(diǎn)(FTFT=397.203，PTFT＜0.0001；FPWL=191.931，PPWL＜0.0001)都存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，并且存在交叉效應(yīng)(F=34.283，P＜0.0001；FTFT=16.580，PTFT＜0.0001)。由組內(nèi)比較結(jié)果可見，NS組在各個(gè)時(shí)間點(diǎn)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(PTFT=0.807；PPWL=0.946)。由圖1可見，F(xiàn)組和DF組的TFT和PWL在2～4h時(shí)點(diǎn)都高于基線值，而在給藥后1～3d，F(xiàn)組和DF1組的TFT和PWL下降并低于基線值，于第4天恢復(fù)至基線水平；DF2組和DF3組在1～5d維持在基線值水平。

圖1 各組各時(shí)間點(diǎn)壓尾機(jī)械閾值(TFT)和熱痛縮減爪潛伏期(PWL)比較Fig.1 Comparison of the tail flick threshold (TFT) and the paw withdrawal latency (PWL) of each group at each time point

組間比較可見，在d0時(shí)各組基礎(chǔ)痛閾值無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(PTFT=0.871；PPWL=0.746)，TFT在2、3、4h以及1～3d時(shí)各組間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.01)，而在4d和5d時(shí)點(diǎn)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P4d=0.540；P5d=0.271)；PWL在2、3、4h，以及1～3d時(shí)組間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.01)，而在4d和5d時(shí)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P4d=0.170；P5d=0.960，表1、2)。

表1 右美托咪定對(duì)芬太尼誘導(dǎo)的痛覺過敏大鼠TFT的影響(±s，n=6)Tab.1 Effects of dexmedetomidine on tail flick threshold of fentanyl-induced hyperalgesia in rats (±s, n=6)

表1 右美托咪定對(duì)芬太尼誘導(dǎo)的痛覺過敏大鼠TFT的影響(±s，n=6)Tab.1 Effects of dexmedetomidine on tail flick threshold of fentanyl-induced hyperalgesia in rats (±s, n=6)

NS.Saline group; F.Fentanyl group; DF1.Dexmedetomidine and fentanyl first group; DF2.Dexmedetomidine and fentanyl second group; DF3.Dexmedetomidine and fentanyl third group.(1)P＜0.05, (2)P＜0.01 compared with group NS; (3)P＜0.05, (4)P＜0.01 compared with group F

Group Time point d0 2h 3h 4h 1d 2d 3d 4d 5d NS 281.55±18.80 285.40±13.30 295.00±13.70 285.42±24.62 289.98±16.21 285.37±16.54 286.47±16.95 279.03±13.45278.08±19.13 F 279.29±46.07585.23±36.17(2)441.90±49.39 378.02±69.02 89.52±19.59(1)154.73±31.98(1)218.54±21.50(1)258.07±38.24270.68±31.41 DF1 277.10±19.96 600.00±0.00(2)484.45±58.10 344.83±66.14 111.88±64.49 150.81±76.58 234.81±12.58(1)263.94±31.11276.85±15.91 DF2 289.35±9.18 600.00±0.00(2)600.00±0.00(2)508.80±89.27(1)304.24±58.63(3)304.84±29.71(4)283.32±38.43(3)275.58±21.44295.70±12.78 DF3 280.32±23.22 600.00±0.00(2)600.00±0.00(2)574.95±61.36(2)307.53±40.49(4)273.28±30.24 282.18±20.33(3)284.89±9.50 285.53±15.38

表2 右美托咪定對(duì)芬太尼誘導(dǎo)的痛覺過敏大鼠PWL的影響(±s，n=6)Tab.2 Effects of dexmedetomidine on paw withdrawal latency of fentanyl-induced hyperalgesia in rats (±s, n=6)

表2 右美托咪定對(duì)芬太尼誘導(dǎo)的痛覺過敏大鼠PWL的影響(±s，n=6)Tab.2 Effects of dexmedetomidine on paw withdrawal latency of fentanyl-induced hyperalgesia in rats (±s, n=6)

NS.Saline group; F.Fentanyl group; DF1.Dexmedetomidine and fentanyl first group; DF2.Dexmedetomidine and fentanyl second group; DF3.Dexmedetomidine and fentanyl third group.(1)P＜0.05, (2)P＜0.01 compared with group NS; (3)P＜0.05, (4)P＜0.01 compared with group F

Group Time point d0 2h 3h 4h 1d 2d 3d 4d 5d NS 9.81±1.15 9.55±1.61 10.36±1.88 10.05±2.11 10.63±1.21 10.18±1.04 9.86±1.18 9.84±0.84 10.14±0.52 F 10.21±2.44 43.91±6.08 14.93±7.83 9.38±6.08 2.62±0.61(2) 5.47±2.91(1)6.86±1.35(2)8.08±1.33 10.32±1.39 DF1 10.30±1.56 50.39±10.97(1)13.59±6.60 10.01±4.21 5.47±1.42 6.48±0.88 6.41±1.17(2)9.53±0.93 10.05±1.10 DF2 10.06±2.07 52.79±11.16(1)22.40±13.77 17.97±11.25 10.3±1.91(4)9.42±1.49 9.45±2.34(4)9.93±1.87 10.20±1.54 DF3 11.27±2.32 57.12±7.05(2) 42.07±9.97(2)21.85±8.40(3)10.6±2.90(4) 10.43±2.27 9.08±0.96(3)10.07±2.10 10.54±1.14

2.2 α2A-AR和iNOS蛋白表達(dá)情況 各組間α2A-AR和iNOS蛋白表達(dá)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Fα2A-AR=16.725，Pα2A-AR＜0.001；FiNOS=12.469，PiNOS＜0.001)。LSD-t法進(jìn)一步兩兩比較顯示，與NS組對(duì)比，F(xiàn)組和DF1組α2A-AR蛋白表達(dá)明顯下降(P＜0.05)，同時(shí)iNOS蛋白表達(dá)明顯上調(diào)(P＜0.01)；與F組相比，DF2組和DF3組α2A-AR蛋白表達(dá)明顯增加(P＜0.01)，同時(shí)iNOS蛋白表達(dá)明顯下降(P＜0.01，圖2)。

圖2 右美托咪啶給藥后1d各組α2A-AR和iNOS蛋白表達(dá)情況Fig.2 The expressions of α2A-AR and iNOS on the first day after administration of dexmedetomidine in the 5 groups

2.3 SP的表達(dá)情況 各組間SP表達(dá)水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=21.365，P＜0.001)。LSD-t檢驗(yàn)結(jié)果顯示，與NS組比較，F(xiàn)組的SP表達(dá)明顯增加(P＜0.05)，而DF組SP表達(dá)均明顯下降(P＜0.01)；與F組比較，DF組SP表達(dá)明顯下降(P＜0.01，圖3)。

圖3 右美托咪啶給藥后1d各組SP表達(dá)情況Fig.3 The expressions of substance P on the first day after administration of dexmedetomidine in the 5 groups

2.4 GFAP和Iba-1的表達(dá)情況 在給藥后1d，與NS組比較，F(xiàn)組星形膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)記物GFAP的表達(dá)明顯增加(P＜0.01，圖5)，而與F組比較，DF組的GFAP表達(dá)明顯下降(P＜0.01，圖4)。小膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)記物Iba-1的變化趨勢(shì)與GFAP相同(圖5)。

圖4 右美托咪啶給藥后1d大鼠脊髓背角GFAP的免疫熒光表達(dá)情況Fig.4 The immunofluorescence intensity of GFAP in the spinal dorsal horn of the rats on the first day after administration

圖5 右美托咪定給藥后1d大鼠脊髓背角Iba-1的免疫熒光表達(dá)情況Fig.5 The immunof luorescence intensity of Iba-1in the spinal dorsal horn of the rats on the first day after administration of dexmedetomidine

3 討 論

圍術(shù)期最常見的OIH是由于麻醉過程中患者長(zhǎng)時(shí)間暴露于瑞芬太尼引起的，其發(fā)生機(jī)制可能與應(yīng)用時(shí)間長(zhǎng)和突然戒斷密切相關(guān)。但是，由于瑞芬太尼具有嚴(yán)重的呼吸抑制性，限制了其在動(dòng)物模型中的應(yīng)用，因此本研究根據(jù)Célèrier等[14]和Chang等[15]的研究，選擇芬太尼用于大鼠痛覺過敏模型的建立。本研究發(fā)現(xiàn)，與應(yīng)用生理鹽水(NS組)的大鼠比較，芬太尼(F組)對(duì)大鼠的鎮(zhèn)痛效應(yīng)在給藥后2～4h出現(xiàn)高峰，而給藥后1～3d出現(xiàn)的低峰區(qū)域則顯示芬太尼誘發(fā)了痛覺過敏效應(yīng)；而本研究發(fā)現(xiàn)右美托咪定與芬太尼合用的兩組，即DF2和DF3組在2～4h時(shí)間段的鎮(zhèn)痛效果要優(yōu)于芬太尼單用組，本研究結(jié)論也驗(yàn)證了Chan等[16]的結(jié)論，即右美托咪定可以增強(qiáng)阿片類藥物的鎮(zhèn)痛效果。而且，在給藥后1～5d DF2和DF3兩組的痛閾水平與NS組類似，并未發(fā)生痛覺過敏，可見右美托咪定在一定劑量下可以防治芬太尼誘發(fā)的痛覺過敏。

痛覺調(diào)控的機(jī)制極其復(fù)雜，右美托咪定防治芬太尼誘發(fā)的痛覺過敏機(jī)制可能是通過發(fā)揮其鎮(zhèn)痛作用從而抵消痛覺過敏。本研究通過芬太尼誘導(dǎo)建立大鼠痛覺過敏模型，設(shè)置不同的給藥條件，發(fā)現(xiàn)在芬太尼用藥前給予一定劑量的右美托咪定可使α2A-AR蛋白表達(dá)水平呈劑量依賴性地增加，同時(shí)下調(diào)iNOS、SP、星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物的表達(dá)。據(jù)報(bào)道，α2-AR參與痛覺敏化的調(diào)控[17-18]，而右美托咪定可對(duì)包括α2A-AR亞型在內(nèi)的α2-AR發(fā)揮激動(dòng)作用。星形膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞之一，廣泛參與神經(jīng)系統(tǒng)的分化和免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)[19]。作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的常駐巨噬細(xì)胞，小膠質(zhì)細(xì)胞在神經(jīng)炎癥中發(fā)揮著重要作用[20]。星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞過度激活后可產(chǎn)生過量的炎性介質(zhì)iNOS，而SP作為一種傷害性神經(jīng)遞質(zhì)，在脊髓淺層背角的含量隨著機(jī)械誘發(fā)疼痛的減輕而下降[21]，提示右美托咪定防治芬太尼誘發(fā)的痛覺過敏機(jī)制可能與α2A-AR激活，以及抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的活性，減少iNOS、SP的表達(dá)有關(guān)。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)右美托咪定可通過激活α2A-AR抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的活化，減少炎癥介質(zhì)釋放，使iNOS表達(dá)下降，從而使P物質(zhì)表達(dá)下降，對(duì)痛覺過敏起到了預(yù)防作用。本研究為臨床防治OIH提供了新的思路，但右美托咪定防治OIH機(jī)制比較復(fù)雜，仍有待更多的研究予以進(jìn)一步闡釋。