三陰性乳腺癌的治療現(xiàn)狀及進展*

陳錫康 ，田華琴

1廣州中醫(yī)藥大學，廣東 廣州 510000；2廣州中醫(yī)藥大學附屬佛山市中醫(yī)院

三陰性乳腺癌(triple negative breast cancer，TNBC)是乳腺癌的一個亞型，基于雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progesterone recptor，PR)以及人類表皮生長因子受體2(human epidermal growthfactor receptor，HER-2)的表達狀態(tài)，2011年3月在St.G allen召開的國際乳腺癌會議上將乳腺癌分為Luminal A型、Luminal B型、HrbB-2(+)型 (HER-2過表達型)、基底樣型4個亞型。其中基底樣型與TNBC并非完全重疊，TNBC 是指 ER(-)、PR(-)、HER-2(-)的乳腺癌，與基底樣型定義有20%～30%的沖突率［1］。TNBC之所以成為乳腺癌亞型中的研究熱點是因為TNBC的特殊生物學行為，具有較其他亞型的乳腺癌更強的侵襲性，而且無病生存期較短，軟組織及內(nèi)臟轉(zhuǎn)移率高，5年內(nèi)死亡率較非TNBC患者高［2-3］。但是，目前臨床治療中，TNBC對內(nèi)分泌治療及分子靶向治療并不敏感，基本無法從中獲益。因此優(yōu)化目前臨床使用的治療手段、尋找新的有效治療方法成為當前的研究熱點。下面簡列各類治療方法的研究進展：

1 治療方法

1.1 手術(shù) 與其他類型的乳腺癌一樣，手術(shù)治療是局部治療的最佳選擇。手術(shù)方法包括保乳術(shù)(breast conserving therapy，BCT)和全乳房切除術(shù)兩大類。盡管TNBC具有高侵襲性的生物學特點，但采用保乳術(shù)加術(shù)后放療的TNBC患者在復發(fā)率方面與其他亞型的乳腺癌相比無明顯差異［4-5］。由于TNBC患者復發(fā)轉(zhuǎn)移率高，因此Ⅳ期的TNBC患者能否在手術(shù)中獲益也成為研究熱點之一。兩個前瞻性研究［6-7］表明首診Ⅳ期乳腺癌患者原發(fā)灶手術(shù)治療對總生存無影響，但由于兩個試驗納入的患者含有較多預后差的病例或未行靶向治療，因此多數(shù)專家認為試驗結(jié)果對臨床應(yīng)用并無指導意義，且認為TNBCⅣ期患者經(jīng)4～6周期全身治療后若腫物縮小，無需等到病例完全緩解(pathological complete response，pCR)狀態(tài)即可考慮手術(shù)，以防止藥物過度治療。對于肺或腦出現(xiàn)的可切除寡病灶可以考慮行手術(shù)治療［8］?？傊?，目前IV期TNBC行手術(shù)治療能否在生存期方面獲益雖然缺乏實驗證據(jù)支持，但手術(shù)切除腫物，不僅可以減輕腫瘤符荷、改善生活質(zhì)量，還可以獲得更多的腫瘤生物學信息，為患者選擇最適合的治療方案提供參考信息，也是臨床上值得探索的方向之一。

1.2 新輔助化療 雖然NSABP B18和B27兩項實驗確立了新輔助治療在乳腺癌患者中的地位，但TNBC患者是否適合新輔助化療尚有爭議，有專家認為TNBC、腫塊較大(3 cm)、淋巴結(jié)陽性及年輕有保乳需求患者應(yīng)更加傾向于新輔助治療［9］。但也有專家認為TNBC患者如無保乳意愿應(yīng)先行手術(shù)切除。目前新輔助化療的周期數(shù)尚無定論，VonMinckwitz G等［10］的一項薈萃研究表明：6個周期新輔助化療后的pCR明顯高于3個周期，但6個周期后繼續(xù)延長療程并沒有獲得更好的治療效果?；谶@項研究，國內(nèi)外專家均傾向于使用4～6個周期的新輔助化療。

多個實驗［11-13］證明TNBC患者接受蒽環(huán)和紫杉類為基礎(chǔ)的新輔助化療方案后能獲得更高的病理完全緩解率。而鉑類化療藥在新輔助化療中的地位日益重要，Chang HR［14］的試驗數(shù)據(jù)顯示運用紫杉類聯(lián)合卡鉑方案化療，在14例病理完全緩解的病例中TNBC患者占10例，提示TC方案可能在未來有可能挑戰(zhàn)蒽環(huán)聯(lián)合紫杉醇在TNBC新輔助化療方案中的地位。楊鑫等［15］試驗表明：紫杉聯(lián)合卡鉑單周方案(密集型)(PC單周方案)相比“蒽環(huán)類藥物聯(lián)合環(huán)磷酰胺序貫多西他賽方案”(EC→T序貫方案)在TNBC患者新輔助化療中顯示出更高的敏感性，更易獲得pCR。此外，分別在轉(zhuǎn)移性和非轉(zhuǎn)移性TNBC患者中NSABP B40和GBG44［16］兩個試驗證實重組的人源化單克隆抗體貝伐單抗聯(lián)合紫杉醇類藥物能提高pCR，但在Milex DW等［17］試驗中顯示對轉(zhuǎn)移性患者而言，貝伐單抗聯(lián)合化療雖然可以提高無進展生存期和反應(yīng)率，卻在總生存期方面沒有獲益。

卡培他濱、吉西他濱在聯(lián)合多西他賽與單用多西他賽的試驗中并未顯示能夠提高病理完全緩解率［18］，因此對該類藥物如何使用目前仍需更多的探索。重組人源化單克隆抗體貝伐單抗也顯示出對無進展生存期的延長具有一定意義，但pCR及保乳率相對有限，限制了其臨床的使用。而以蒽環(huán)類和紫杉醇類為基礎(chǔ)，再加用鉑類則在新輔助化療中的運用充滿前景，與其他化療方案相比具有毒副作用較小，總有效率明顯等優(yōu)勢，是目前研究的熱點。新型非紫杉類微管抑制劑艾日布林［19］、氟尿嘧啶衍生物 TS-1［20］、LCL161 等［21］藥物也在目前的研究中顯示出一定的療效。

1.3 術(shù)后輔助化療 目前臨床上對于三陰性乳腺癌的化療方式或原則無明確共識，因此只能根據(jù)其他乳腺癌類型的治療經(jīng)驗進行化療。鉑類在TNBC化療中的地位也相當重要，在蒽環(huán)類和紫杉類的基礎(chǔ)上加入鉑類，可以提高患者的pCR［22-23］?？ㄅ嗨麨I在TNBC中的應(yīng)用也初見成效，有研究［24］表明含卡培他濱的化療方案能提高總生存(overall survival，OS)以及部分TNBC亞組的特異性生存率和無復發(fā)生存期(relapse free survival，RFS)。

晚期三陰乳腺癌，由于不可治愈，治療主要以提高患者的生活質(zhì)量、改善癥狀以及延長生存期為目標。對于轉(zhuǎn)移性三陰乳腺癌的化療方案選擇，需要綜合考慮耐受性與生活質(zhì)量等因素。多項臨床研究［25-26］證實吉西他濱聯(lián)合鉑類治療晚期TNBC有較好的近期療效，不良反應(yīng)可耐受。除此對復發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌選擇卡培他濱口服維持治療具有毒性低、安全耐受等優(yōu)點，臨床上也較為常用，有關(guān)伊沙匹隆的2項臨床研究［27-28］均顯示卡培他濱聯(lián)合伊沙匹隆治療效果優(yōu)于卡培他濱單藥，可以提高無進展生存時間和總生存時間，前景讓人期待。

1.4 放療 術(shù)后放療是乳腺癌綜合治療的主要手段，多項研究［29-31］證實對TNBC患者加用術(shù)后放療可提高5年無復發(fā)生存率(relapse free survival，RFS)、無病生存期(Disease-free survival，DFS)及總生存時間(overall survival，OS)。但并非所有TNBC患者都可以從放療中獲益，TNBC存在放射阻抗性，導致部分TNBC患者放療治療效果不佳，其具體機制尚未明確。針對放射阻抗性的機制，尋找放射增敏分子靶點成為研究熱點。目前研究中的分子靶點主要有細胞生長相關(guān)分子靶點如：表皮生長因子、血管內(nèi)皮生長因子；細胞外基質(zhì)相關(guān)分子靶點如：細胞黏附分子、基質(zhì)金屬蛋自酶；細胞侵襲轉(zhuǎn)移相關(guān)分子靶點如：趨化因子受體、環(huán)氧合酶。闡明這些分子靶點及其介導的信號通路旨在明晰引起放療阻抗的機制，發(fā)現(xiàn)新的放療增敏靶點，這對提高TNBC患者的放療敏感性有重要意義。

1.5 內(nèi)分泌治療 乳腺癌的內(nèi)分泌治療屬于靶向治療的一種，目前臨床廣泛使用的雌激素受體拮抗劑、芳香化酶抑制劑主要針對ER、PR陽性的患者，TNBC患者對此類內(nèi)分泌藥物不敏感，其他靶點的內(nèi)分泌治療在不斷研究中：

雄激素受體(androgen receptor，AR)與ER及PR同屬于類固醇核受體家族成員。2015年美國ASCO年會上報道［32］的一項Ⅱ期臨床研究MDV3100-11確立了AR拮抗劑恩雜魯胺(ENZA)治療晚期AR(+)TNBC的治療作用，進一步的Ⅲ期隨機對照研究即將開始。AR抑制劑在AR(+)的TNBC治療中的前景讓人期待。

促性腺激素釋放激素(GnRH)可以促進腫瘤細胞的生長、增殖。動物實驗證實GnRH類似物能顯著抑制裸鼠體內(nèi)TNBC乳腺癌細胞的生長和轉(zhuǎn)移，而且GnRH在約74%的TNBC患者中存在表達，GnRH類似物的應(yīng)用范圍廣泛［33］。前期研究認為，可以利用GHRH類似物封閉GHRH受體，從而終止其誘導的下游信號傳導活動。同時GHRH抑制劑理論上在作用于GHRH后，可以阻礙腫瘤細胞基因轉(zhuǎn)錄和分化，誘導腫瘤細胞凋亡，起到治療作用。因此GnRH抑制劑的研究與開發(fā)、GnRH類似物的進一步臨床研究在未來可能為TNBC的內(nèi)分泌治療提供新方向。

1.6 分子靶向治療 分子靶向治療是指以標準化的生物標記物來識別是否存在某種疾病特定的控制腫瘤生長的基因或基因譜，以此確定針對特異性靶點(該位點可以是腫瘤細胞內(nèi)部的一個蛋白分子，也可以是一個基因片段)的治療方法，隨著越來越多的新靶點被發(fā)現(xiàn)，新的靶向藥物進入臨床試驗階段，TNBC的靶向治療有望取得新的突破。

1.6.1 表皮生長因子受體 (epidermal growth factor receptor，EGFR)抑制劑 大多數(shù)TNBC都表達EGFR，TNBC與其他乳腺癌亞型比較，EGFR在TNBC 中處于高表達［34］。體外研究［35］發(fā)現(xiàn) EGFR 的表達水平是TNBC的獨立預后因素之一，且抗EGFR的治療對依賴EGFR表達的TNBC有效。目前研究針對EGFR的靶向治療藥物主要可分為兩類：單克隆抗體(西妥昔單抗、帕妥珠單抗等)；小分子酪氨酸激酶抑制劑(吉非替尼、厄洛替尼、舒尼替尼等)。最近3項隨機Ⅱ期研究表明，針對轉(zhuǎn)移性TNBC患者，順鉑單藥與順鉑聯(lián)合西妥昔單抗治療，總緩解率、中位無進展生存期比較差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)［36］。最近發(fā)表一篇文章也提示伊沙匹隆單藥或聯(lián)合西妥昔單抗治療轉(zhuǎn)移性TNBC，在客觀緩解率(Objective Response Rate，ORR)和PFS方面均無明顯差異［37］。但 TBCRC001［38］、BALI-1［39］兩項研究均發(fā)現(xiàn)西妥昔單抗聯(lián)合鉑類化療能顯著提升ORR。與西妥昔單抗相類似的EGFR抑制劑帕尼單抗目前也已進入臨床試驗階段，但二者的臨床效果仍需更多臨床試驗進一步闡明。對于小分子酪氨酸激酶抑制劑治療TNBC方面的臨床研究不多，厄洛替尼在曾接受過治療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中活性較低［36］，在 Bernsdorl 等［40］的Ⅱ期臨床試驗中發(fā)現(xiàn)在早期乳腺癌新輔助化療中使用吉非替尼聯(lián)合表柔比星、環(huán)磷酰胺對比，對照組表柔比星聯(lián)合環(huán)磷酞胺、安慰劑，pCR較高且有統(tǒng)計學差異。

1.6.2 血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)抑制劑 VEGF是目前已知最強的促血管生成因子，VEGF與VEGFR對血管生成和內(nèi)皮細胞的生長、增殖和轉(zhuǎn)移發(fā)揮著關(guān)鍵性作用，在很多實體腫瘤治療中血管內(nèi)皮生長因子抑制劑已被證實有效?？寡苌伤幬镏饕信cVEGF受體結(jié)合類如貝伐單抗、ramucirumab，受體類似物如aflibercept及VEGFR和血小板衍生物生長因子受體等其他同類藥物。其中，以貝伐單抗的研究最為深入，2008年，美國FDA批準聯(lián)合貝伐單抗和紫杉醇作為一線方案用于治療HER2陰性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，雖能提高ORR，延長PFS，但在OS上均無明顯獲益［41-43］。

同為抗腫瘤血管生成的新藥物ramucirumab，通過結(jié)合VEGFR2，從而阻止所有配體與受體結(jié)合，這種方法有望抑制更多的生成腫瘤血管的通路。該藥目前也已經(jīng)Ⅲ期臨床試驗，有望給TNBC患者帶來新希望。

1.6.3 其他分子靶向藥物 除上述的幾類靶向藥物外，還有如Src抑制劑達沙替尼(dasatinib)；絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)抑制劑；細胞周期檢測點激酶 1(checkpoint kinase 1，Chk-1)抑制劑；趨化因子受體 4(cxc chemokine receptor4，CXCR4)抑制劑；PD-1抑制劑Keytruda(pembrolizumab)等靶向藥均在探索階段，隨著對TNBC分子靶位更深入的研究，越來越多的靶點為人們所知，未來三陰性乳腺癌的靶向治療有望取得新突破。

2 中醫(yī)中藥治療

乳腺癌在中醫(yī)屬于“乳巖、翻花奶、妒乳”等范疇。田華琴等［44-45］對乳積方治療TNBC進行了深入研究，一項前瞻性、多中心、隊列研究，納入122例ⅡA～ⅢC期TNBC患者分為治療組及對照組，治療組在術(shù)后綜合治療后予以乳積方治療1年，對照組術(shù)后放療或化療后無其他治療。結(jié)果顯示治療組在1年、2年、2.5年的DFS均較對照組延長，差異具有統(tǒng)計學意義。術(shù)后單臟器與多臟器轉(zhuǎn)移分類比較差異顯著。章迅等［46］對復方斑鶩膠囊合復方紅豆杉方加減治療TNBC進行臨床療效研究，連續(xù)觀察5年，對照組(定期復查)總有效率為71.4%，治療組(復方斑鶩膠囊合復方紅豆杉方加減治療并定期復查)總有效率為95.2%，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.O5)。毛丹等［47］研究逍遙散加減聯(lián)合西黃膠囊對TNBC術(shù)后化療后患者臨床療效，治療組加用逍遙散加減聯(lián)合西黃膠囊口服治療。結(jié)果顯示，治療組生存率及生存質(zhì)量改善率較對照組明顯升高(P＜0.O5)，治療組復發(fā)率較對照組明顯降低(P＜0.O5)，說明應(yīng)用逍遙散加減聯(lián)合西黃膠囊能改善TNBC患者生存質(zhì)量；李麗清等［48］、呂苑忠等［49］研究發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥治療三陰乳腺癌，能延長患者生存期，提高生存質(zhì)量，提高細胞免疫功能，降低不良反應(yīng)，可有效控制病情復發(fā)和轉(zhuǎn)移。徐力［50］應(yīng)用截斷法治療三陰乳腺癌，能明顯改善患者的臨床癥狀，提高生存質(zhì)量，有效預防腫瘤的復發(fā)與轉(zhuǎn)移。崔紅海等［51］采用疏肝健脾解毒散結(jié)法聯(lián)合新輔助化療治療三陰乳腺癌，從臨床觀察發(fā)現(xiàn)能增強化療療效，且能改善患者生存質(zhì)量，具有較輕的毒副作用。宋小青等［52］對三陰乳腺癌術(shù)后化療患者予柴胡疏肝散加減維持治療，能有效提高患者5年無病生存率，減少復發(fā)轉(zhuǎn)移率，延長患者生存期。中醫(yī)中藥對TNBC的治療除了內(nèi)服湯劑或者中成藥外，還有針灸、穴位貼敷等方法，均取得一定療效，尤其在改善生活質(zhì)量、減少放化療毒副作用、延長生存期等方面，中醫(yī)中藥治療TNBC的療效值得重視及深入研究。

3 結(jié)語

TNBC局部復發(fā)率高、易轉(zhuǎn)移和預后差，目前治療方法除一般的手術(shù)、放療外，主要以細胞毒性藥物治療為主，目前內(nèi)分泌治療、靶向治療在臨床上應(yīng)用尚少，但已經(jīng)進行了大量的相關(guān)臨床試驗，隨著研究的深入，各種新途徑、新藥也給TNBC的治療帶來曙光，如免疫治療、基因治療等。祖國醫(yī)學對乳腺癌這種疾病的治療可以追溯到金元時代以前，但對乳腺癌中的TNBC亞型的專項研究方興未艾，針對乳腺癌中危險程度較高的亞型，制定何種中醫(yī)治療策略仍需進一步探索?？傊?，TNBC患者綜合治療方案的探索仍然任重而道遠。