小體積腎腫瘤外科干預時機的思考

楊璐辰，楊 博，彭珠峰，魯棟梁，任正舉，廖 建，劉圣琢，于睿超，柳良仁，董 強

(四川大學華西醫(yī)院泌尿外科，四川大學華西醫(yī)院泌尿外科研究所，四川成都 610041)

小體積腎腫瘤是指直徑≤4 cm的腎腫瘤。近20年，腎腫瘤發(fā)病率逐漸增高，雖然腎腫瘤各臨床分期發(fā)病率均有所上升，但小體積腎腫瘤的發(fā)病率上升尤為顯著，這與現(xiàn)代影像學技術(shù)的發(fā)展和體檢的普及息息相關[1]。根據(jù)目前對小體積腎腫瘤自然進程的研究發(fā)現(xiàn)小體積腎腫瘤生長速度相對緩慢，且大部分為良性或者低度惡性，曾被稱為“內(nèi)科腫瘤”，但也有演進風險，因此針對小體積腎癌的治療需遵循個體化治療方案，結(jié)合影像學資料、病理報告等綜合評估選擇積極監(jiān)測(active surveillance，AS)、手術(shù)干預、射頻消融等治療，但如何選擇治療方案及方案依據(jù)并不十分清楚。

1 小體積腎腫瘤的自然進程

并非所有的小體積腎腫瘤均為腎細胞癌，有近20%～30%的腫瘤被證實為良性，另有20%～30%的腫瘤被證實有演進風險[2]。研究小體積腎腫瘤的自然進程及生物學特性對于我們理解小體積腎腫瘤、選擇治療方式及選擇干預時間有重要的意義。目前對小體積腎腫瘤自然進程的研究進展并不十分順利，由于缺乏有效的系統(tǒng)治療，手術(shù)治療仍為標準的治療方式，大部分在發(fā)現(xiàn)腎臟占位時就選擇了外科干預而非AS，造成相關數(shù)據(jù)空白，研究進展緩慢。

線性生長率(linear growth rate,LGR)是小體積腎腫瘤最常用的評價生長速率的指標并且也是評價腫瘤惡性生長潛能的重要指標，但前提是假設其是向各個方向均勻生長的球形，線性生長率無法全方位地反應腫瘤體積在各個方向上的生長，因此，小體積腎腫瘤的體積增長率(volume growth rate,VGR)及體積倍增時間(volume doubling time,VDT)則更能反映腫瘤的生長情況[3]。近年來對于小體積腎腫瘤自然病程的研究發(fā)現(xiàn)其平均年生長速度為0.13～0.80 cm[4-6]。CHAWLA等[7]報道了對286例小體積腎臟占位 (small renal masses,SMRs)進行AS的Meta分析結(jié)果，平均隨訪時間為34個月，腎腫瘤直徑平均為2.60 cm，每年平均生長速度為0.28 cm，僅131例最終接受了手術(shù)治療，術(shù)后病理診斷為腎細胞癌者120例。其中腎癌的平均生長速度為0．4 cm/年；WEHLE等[8]報道29例SRMs(最大徑平均為1.83 cm)的隨訪觀察結(jié)果，平均隨訪時間為32個月，腫塊直徑平均每年增大為0．12 cm；王林輝等[9]報道了21例小體積腎癌的隨訪觀測結(jié)果，平均隨訪時間為22.9個月，腫瘤的平均生長速度為0.56 cm/年和4.7 mL/年。綜上而言小體積腎腫瘤生長緩慢，并且大部分有著較好的生物學行為，小體積腎腫瘤的緩慢進程提示我們思考是否一旦高度懷疑占位為小體積腎腫瘤就應采取手術(shù)干預，此時的手術(shù)治療是否比積極觀測的獲益大？

2 高危小體積腎腫瘤

大部分小體積腎腫瘤表現(xiàn)為良性，生物學行為良好，但仍有20%～30%表現(xiàn)證實為惡性[4]。SMALDONE等[3]認為隨著腫瘤體積的增加，病理表現(xiàn)為惡性、高級別腫瘤病變、發(fā)生透明細胞癌、轉(zhuǎn)移的風險都會大大增加。盡管腫瘤大小與其轉(zhuǎn)移潛能及風險并不十分清楚，但是許多國外研究報告中都以3 cm作為閾值，NGUYEN和GILL評估了來自國立癌癥研究所提供的24 000的患者，發(fā)現(xiàn)直徑≤3 cm腫瘤出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的風險不到5%。PAHERNIK等[10]分析了接受手術(shù)治療的663 例腎癌后發(fā)現(xiàn)，腫瘤直徑為<2 cm和3～4 cm的，同時性轉(zhuǎn)移率分別為3.0%和8.6%。楊愷惟等[11]在觀察1 276例小腎癌時發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及同時性遠處器官轉(zhuǎn)移僅見于>2.0 cm組，并且發(fā)現(xiàn)腫瘤直徑≤2.0 cm組與2.0～3.0 cm組間的Furhmann分級和腫瘤病理分期差異均有統(tǒng)計學意義。REMZI等[12]認為腫瘤分期在≤3.0 cm及3.0～4.0 cm組間有明顯差異，F(xiàn)RANK等[13]報道小體積腎腫瘤良性的可能性在腫瘤最大直徑<1 cm、1～1.9 cm、2～2.9 cm和3～3.9 cm分別為46.3%、22.4%、22%和19.9%，對于小體積腎腫瘤閾值是3 cm還是4 cm在國內(nèi)外并不統(tǒng)一，這可能與研究樣本量的不同及國內(nèi)外地域差異有關，但是從以上數(shù)據(jù)可以判斷腫瘤直徑在預測小體積腎癌危險性方面確有指導意義，腫瘤直徑越大腫瘤危險性就越高；除此之外微血管侵犯也是危險因素之一，KUME 等[14]研究發(fā)現(xiàn)165例小腎癌中10例(6.06%)發(fā)生轉(zhuǎn)移，其中5例為早期轉(zhuǎn)移，其余為術(shù)后轉(zhuǎn)移，多因素分析顯示微血管侵犯為轉(zhuǎn)移的危險因素。此外，F(xiàn)uhrman分級及是否為肉瘤樣癌對于小體積腎癌的危險性有預測作用。目前，有學者認為小體積腎腫瘤伴有腫瘤直徑≥3.0 cm、Fuhrman Ⅲ/Ⅳ級、肉瘤樣癌、轉(zhuǎn)移等高危因素者稱為高危小體積腎腫瘤[15]。雖然目前對此概念并未達成共識，對高危小體積腎腫瘤的評估標準有待進一步確定，但高危小體積腎腫瘤概念的提出提示我們在對選擇治療方案時應對腫瘤的整體情況做出評估。當腫瘤是具有高度惡變潛能的高危小體積腎腫瘤時治療方式就不能再選擇監(jiān)測觀察了。

3 治 療

2018美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南腎臟腫瘤指出PT1a腫瘤的治療方式包括：保留腎單位的腎部分切除術(shù)、根治性腎切除術(shù)、積極監(jiān)測以及腫瘤射頻消融術(shù)。其中保留腎單位的腎部分切除術(shù)是推薦的治療方式，而根治性腎切除術(shù)適用于腎部分切除術(shù)不可行或者腫瘤位于腎臟中心位置難以部分切除的患者；積極監(jiān)測及射頻消融則有嚴格的納入標準。從傳統(tǒng)的根治性腎切除術(shù)到當今保留腎單位的腎部分切除術(shù)，外科手術(shù)一直都是治療小體積腎癌的首選方法，但是小體積腎癌的手術(shù)治療并不會降低腫瘤特異性死亡率，并且會造成諸多手術(shù)并發(fā)癥，手術(shù)后腎臟功能的減退和慢性腎臟疾病(chronickidney disease,CKD)的發(fā)生尤為值得關注,因為CKD 與死亡率明顯相關[16]。并且有報道指出,即使血肌酐正常,大約25%的也存在CKD[17]。一項在韓國人群中進行的T1a 期腎腫瘤手術(shù)前后CKD發(fā)病率的大規(guī)模調(diào)查研究，發(fā)現(xiàn)有16.1%的SRMs在手術(shù)后發(fā)生了CKD，部分腎切除術(shù)(partial nephrectomy，PN)可降低術(shù)后CKD的發(fā)生率[18]。同樣,HUANG等[19]報道PN術(shù)后3年及5年新發(fā)CKD 的幾率分別為20%和33%,而根治性腎切除術(shù)(radical nephrectomy，RN)術(shù)后3年及5年新發(fā)CKD的幾率達到了65%和77%,指出RN是導致術(shù)后新發(fā)CKD 的獨立因素，但手術(shù)對腎功能的影響還有待進一步研究。2017美國臨床腫瘤協(xié)會(American Society of Clinical Oncology，ASCO)提出的腎臟小腫塊診療指南中建議AS可作為存在高危因素及預期壽命不佳者的治療首選。由于小體積腎癌大部分為良性，即使為惡性，其生物學行為也較好，并且其生長速度緩慢，因此AS為我們治療小體積腎癌提供了新的思路。但是至今還沒有關于針對患者采取積極監(jiān)測的具體的統(tǒng)一納入標準，前瞻行比較也因為腫瘤進程而受到限制。射頻消融術(shù)任然處于探索階段。

4 穿刺活檢

2017年ASCO腎臟小腫塊診療指南提出所有小體積腎占位均可考慮穿刺活檢。由于近年來醫(yī)療技術(shù)水平的發(fā)展，對于小體積腎腫瘤經(jīng)皮穿刺活檢的安全性和準確性已經(jīng)得到證實。盡管經(jīng)皮穿刺活檢在穿刺腫瘤質(zhì)量及對腫瘤組織學描述上存在問題，但其確診率>80%并且很少出現(xiàn)相關并發(fā)癥[3]。MILLET等[20]報道了187例小體積腎腫瘤的經(jīng)皮穿刺活檢的結(jié)果，在證實為腎癌的132例中選擇了62例患者進行了手術(shù)治療并取活檢，進而研究術(shù)前穿刺活檢結(jié)果的準確性，結(jié)果證實在確定腫瘤分級與區(qū)分低級別和高級別的小體積腎腫瘤方面，穿刺活檢的準確性高，分別為75%與97%。IZUMI 等[21]通過回顧性研究37例日本腎腫瘤發(fā)現(xiàn)穿刺活檢是一種安全且準確的方法，它可以做出早期診斷腎腫瘤而獲得長期生存。PHé等[22]歸納總結(jié)Medline的相關文章后指出，小體積腎腫瘤的術(shù)前穿刺的診斷準確性>90%，并且并發(fā)癥發(fā)生率低。傳統(tǒng)認為針對小體積腎腫瘤的活檢穿刺的價值有限并且容易造成出血及腫瘤細胞轉(zhuǎn)移并發(fā)癥，但隨著近年來穿刺活檢技術(shù)的發(fā)展以及在評價小體積腎腫瘤方面的優(yōu)越性，穿刺活檢技術(shù)在臨床使用也日益廣泛。因此在診治過程中配合穿刺活檢確定腫瘤組織學類型，使治療方式和腫瘤生物學相匹配對于指導小體積腎腫瘤后期治療方式選擇、制定積極監(jiān)測納入標準制定具有重要意義。

5 基本情況對治療方式的影響

2018年歐洲泌尿外科學會(european association of urology，EUA)腎癌治療指南指出T1a期腎臟腫瘤(腫瘤直徑≤4 cm)進行手術(shù)治療(包括保留腎單位的部分腎臟切除及根治性腎臟切除)或積極檢測治療后，在接下來隨訪的38個月中的總體生存率(overall survival，OS)和腫瘤特異性生存率(cancer-specific survival，CSS)并沒有明顯的統(tǒng)計學差異；并且通過多因素分析，在校準年齡、并發(fā)癥及其他變量后，治療方式與OS無關[23]。因此年齡及基礎情況對于治療方式的選擇及手術(shù)時機的選擇均有影響。對于老年尤其是存在復雜并發(fā)癥及預期壽命短的這一部分人而言，積極監(jiān)測腫瘤進展的治療方式更加合適，手術(shù)治療造成的風險及其并發(fā)癥會縮短這一部分人的壽命；對于平素健康狀況良好的青年人而言，外科干預的治療方式則更加合適，盡管小體積腎腫瘤良性表現(xiàn)居多，而即使是惡性也成惰性發(fā)展，但其安全性目前還未證實，并且將造成心理精神方面等負擔[24]。然而從青年到老年過渡這一部分，治療方式的選擇并無明確標準及推薦選擇，因此更因受到重視。對于伴有多種影響壽命的基礎疾病及預期壽命短的老年而言，若腫瘤發(fā)生進展時，其對壽命影響和基礎疾病對壽命影響應當做出比較后再制定治療方案，而目前沒有相關文獻對此報道。

6 總結(jié)與展望

小體積腎腫瘤是指腫瘤直徑≤4 cm的腎臟腫瘤。目前外科干預仍是治療小體積腎腫瘤的金標準，而AS也越來越受重視，尤其是對于存在高危因素及預期壽命不佳者。但是兩種治療手段的選擇時機及何時該對小體積腎腫瘤采取外科干預，包括腎部分切除術(shù)及根治性腎切除術(shù)，目前并無標準，特別是青年到老年過渡這一部分。由于目前已證明小體積腎腫瘤自然進程較緩慢，生物學行為較好，因此我們需要針對具體情況對比外科干預和積極監(jiān)測兩種治療方案的優(yōu)劣性，然而一旦選擇積極監(jiān)測，監(jiān)測到何種程度，目前并無統(tǒng)一的納入標準，但通過前文，年齡、有無嚴重并發(fā)癥及壽命預期、首診時腫瘤大小、穿刺活檢結(jié)果等都應該考慮在內(nèi)。對于一個小體積腎腫瘤的何時積極檢測、何時外科干預仍需要大量研究來明確并制定相應標準。目前對于小體積腎腫瘤的腎部分切除術(shù)的手術(shù)并發(fā)癥與手術(shù)風險的評估有一系列的評分標準包括R.E.N.A.L評分、PADUA評分以及最近提出的中山評分，但是它們沒有分析外科干預時機并且在預測風險方面十分繁瑣，在臨床上的應用受到了限制。2018年EUA腎癌治療指南，總結(jié)小體積腎腫瘤的推薦處理建議中，是采取何種治療方法主要是通過在影像學基礎上評估年齡、有無嚴重基礎疾病、有無嚴重手術(shù)并發(fā)癥以及預計生存預期長短來決定的，但是建議中缺乏客觀標準。因此，對于小體積腎腫瘤的治療方式選擇需要制定一套客觀的量化納入標準對采取外科干預或積極監(jiān)測進行分類，特別是青年到老年過渡這一部分，筆者認為，腫瘤初診大小及穿刺活檢后組織學分型應當納入，由于小體積腎癌的自然進程緩慢，且大部分生物學行為良好，在腫塊較小時可以AS，但是為了防止其演進惡化，我們需要設置一個限度，通過文獻查閱，在腫瘤直徑2.0 cm到3.0 cm區(qū)間段以后，腫瘤的危險性明顯上升，因此我們是否可以在2.0 cm到3.0 cm區(qū)間取值作為主動AS與外科干預的區(qū)分值，配合活檢穿刺結(jié)果及其他納入標準確定積極監(jiān)測及外科干預時機。由于研究人群不同、樣本量不同以及研究方法不同，標準制定需要進一步的研究以確認其合理性以及投入應用時的安全性。