上尿路尿路上皮癌圍手術期預測預后因素的評估與應用：華西經(jīng)驗分享

劉振華，楊玉帛，鄢世兵，2，鮑一歌，魏 強

(1.四川大學華西醫(yī)院泌尿外科/泌尿外科研究所，四川成都 640041；2.四川省都江堰市醫(yī)療中心泌尿外科，四川都江堰 611830)

上尿路尿路上皮癌(upper tract urothelial carcinoma，UTUC)是發(fā)生于腎盂和輸尿管移行上皮細胞的惡性腫瘤，治療的金標準是患側(cè)根治性腎輸尿管切除(radical nephroureterectomy，RNU)加膀胱袖狀切除[1]。即便接受了根治性手術，術后患者仍存在較高的復發(fā)和進展風險，如文獻報道約有22%～47%者繼發(fā)膀胱癌，對患者的預后造成一定威脅[1]。然而，UTUC存在明顯的個體差異，如何根據(jù)對UTUC患者進行危險分層，成為近年來研究的熱點之一。本文對四川大學華西醫(yī)院收治的123例UTUC患者的臨床資料進行回顧性研究，探討影響患者預后的圍手術期預測因素。

1 資料與方法

1.1一般資料納入對象共123例。其中男76例，女47例；年齡44～86歲，中位年齡69歲；腫瘤單發(fā)于腎盂者70例，單發(fā)于輸尿管39例、腎盂與輸尿管同時存在病變者14例、合并膀胱癌者6例；術前存在貧血者51例；低白蛋白血癥者47例；腎功能不全者18例；外周血中性粒細胞/淋巴細胞比率≥3者66例；術后即刻膀胱灌注56例。

1.2治療方法所有患者均行RNU + 膀胱袖狀切除術，其中腹腔鏡手術85例，開放手術38例。術后即刻灌注為手術后24 h內(nèi)行膀胱灌注，具體方案為：吉西他濱50 mg與生理鹽水配制成50 mL溶液，經(jīng)尿管注入膀胱，保留30 min，期間需改變體位。腫瘤病理分期及分級分別參照2009臨床分期(tumor node metastasis，TNM)系統(tǒng)和WHO 2004 分級法。

1.3主要結(jié)局指標貧血的判定標準為：男性血紅蛋白(hemoglobin，Hb)<120 g/L，女性Hb <110 g/L。低白蛋白血癥判定標準為：血漿白蛋白<40 g/L，中性粒細胞/淋巴細胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR)以3為臨界值，分為NLR≥3和NLR<3兩組。通過電話隨訪和門診隨訪，統(tǒng)計的主要結(jié)局指標包括患者總生存率(overall survival，OS)以及無疾病生存率(disease free survival，DFS)。

1.4統(tǒng)計學方法采用SPSS 19.0軟件處理數(shù)據(jù)。對患者臨床特征中連續(xù)型變量和分類變量分別采用t檢驗和獨立樣本四格表Fisher’s確切檢驗。采用Kaplan-Meier法進行生存分析，Log-rank檢驗進行假設檢驗。采用Cox比例風險模型進行多因素分析。上述檢驗結(jié)果均以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

123例患者術后病理診斷均為尿路上皮癌，pT1者45例，pT≥2者78例，合并變異組織學類型(concomitant variant histology,CVH)者23例，存在脈管受侵(lymphovascular invasion，LVI)者23例，中位隨訪時間18個月(1～32個月)。

生存分析表明，貧血、低白蛋白血癥、NLR、腫瘤部位、腫瘤級別、LVI、pT≥2、CVH及術后即刻膀胱灌注均與UTUC患者的總生存率(overall survival，OS)與無疾病生存率(disease free survival，DFS)存在相關性(P均<0.05，表1)。多因素分析顯示，pT≥2(HR=15.183，95%CI1.958～117.740，P=0.009)、NLR(HR=3.021，95%CI1.356～6.731，P=0.007)和術后即刻膀胱灌注(HR=0.186，95%CI0.078～0.444，P<0.001)是影響UTUC患者術后OS的獨立危險因素，LVI(HR=2.404，95%CI:1.257～4.599，P=0.008)與術后即刻膀胱灌注(HR=0.497，95%CI0.265～0.934，P=0.030)是影響UTUC患者DFS的獨立危險因素(表2)。

表1 UTUC患者OS的圍手術期預測因素的多因素分析

OS：總生存率；NLR:中性粒細胞/淋巴細胞比值；LVI:脈管受侵；pT:病理T分期；CVH:組織學變異。

表2 UTUC患者DFS的圍手術期預測因素的多因素分析

DFS：無疾病生存率；NLR:中性粒細胞/淋巴細胞比值；LVI:脈管受侵；pT:病理T分期；CVH:組織學變異。

3 討 論

雖然UTUC與膀胱癌均是發(fā)生于尿路上皮的惡性腫瘤，但UTUC在診斷明確時多已侵犯至肌層，且接受RNU后仍存在較高的腫瘤復發(fā)及轉(zhuǎn)移風險，預后明顯較膀胱癌差。近年來，較多研究著手于影響UTUC預后的各種因素，主要包括腫瘤因素(病理分期及分級)與患者因素(體能狀態(tài)評分、吸煙史等)。研究表明，患者年齡、腫瘤分級、位置、T分期、生長方式、LVI以及合并有組織學變異等均是影響UTUC患者預后的因素[2]。上述影響因素幾乎依賴于病理學檢查，目前尚缺乏應用圍手術期預測因素評估患者預后的大樣本研究。

在本研究中，術前NLR≥3、pT≥2及術后未行即刻膀胱灌注是影響患者OS的獨立危險因素，而LVI與術后即刻膀胱灌注是影響DFS的獨立危險因素。NLR作為一種簡單的炎性指標，已被證實是膀胱癌、腎癌等惡性腫瘤預后不良的危險因素[3-4]。目前認為腫瘤的發(fā)生及進展與免疫系統(tǒng)功能紊亂息息相關，T淋巴細胞在腫瘤免疫中發(fā)揮著重要作用，而高NLR則提示T淋巴細胞存在數(shù)量不足，表明患者抗腫瘤免疫功能受限[5]。這不僅是腫瘤發(fā)生的因素之一，也可能是腫瘤作用于機體的結(jié)果。

LVI與惡性腫瘤預后的關系存在較大爭議。喻希等[6]研究表明，對于接受根治性膀胱切除術的膀胱癌患者，病理診斷存在LVI的患者預后更差，但多因素分析顯示，LVI不能作為膀胱癌患者的獨立預測因素。這可能由于標本染色、LVI的準確診斷及患者選擇偏倚等因素所致。

鑒于UTUC在接受腎輸尿管全切手術后的膀胱復發(fā)率很高，有學者主張患者在術后參照非肌層浸潤性膀胱癌的模式，即刻在膀胱內(nèi)灌注化療藥物或卡介苗以預防腫瘤在膀胱內(nèi)復發(fā)。對于接受保留腎單位手術的UTUC患者而言，其復發(fā)率可高達70%[7]，利用輔助手段降低腫瘤復發(fā)率確有必要。ABOUMARZOUK等[8]2013年報道，19名UTUC患者在接受激光腫瘤切除術后即刻灌注絲裂霉素C，隨訪2年無腫瘤生存率為65%。不過，目前因為臨床證據(jù)尚不充分，關于UTUC患者尤其是接受腎輸尿管全切手術的患者是否均應術后即刻行膀胱內(nèi)灌注還有爭議。在本研究中也觀察到接受術后即刻灌注的患者生存率上更優(yōu)。

單因素分析顯示，貧血與低白蛋白血癥與UTUC患者的不良預后相關。貧血與低蛋白血癥是惡性腫瘤患者中最為常見且最難糾正的并發(fā)疾病之一。惡性患者出現(xiàn)貧血的原因很多，大致可分為腫瘤自身引起的維生素B12和鐵缺乏，以及腫瘤治療造成的促紅細胞生成素的降低[9]。CHEN等[10]2017年報道，膀胱癌患者中存在貧血者的無復發(fā)生存率和總體生存率更低。LUO等[11]2017年發(fā)表的系統(tǒng)評價也報道，尿路上皮癌患者中存在圍手術期貧血者的腫瘤特異生存率更低。

筆者[12]曾于2015年報道了四川大學華西醫(yī)院795例UTUC患者預后與CVH的關系。CVH是影響OS、DFS和腫瘤特異性生存率(cancer specific survival，CSS)的獨立危險因素。本次對123例UTUC患者進行研究，單因素分析證實CVH與患者DFS存在相關性，但CVH與OS及多因素分析并沒有得出CVH與預后的陽性結(jié)果，可能原因就是本研究納入樣本量相對較小，存在一定的選擇偏倚。

關于腫瘤部位是否與UTUC預后相關的問題之前有一定爭議。ZIGEUNER等[13]報道輸尿管腫瘤更容易發(fā)生膀胱復發(fā)。PARK等[14]報道pT3期的輸尿管腫瘤比腎盂腫瘤預后更差，提示腎實質(zhì)組織對腫瘤擴散可能有一定的保護作用。在我們的研究中，單因素分析確認了腫瘤位置對于預后的影響，腫瘤單發(fā)于腎盂或輸尿管者，其預后都較同時發(fā)生兩個部位的腫瘤更好，但單發(fā)于腎盂與單發(fā)于輸尿管的兩組患者之間，預后不存在統(tǒng)計學差異。國外亦有研究表明，UTUC的腫瘤發(fā)生部位與預后無關[15]。

總之，本研究通過單中心回顧性分析，腫瘤部位、腫瘤級別、LVI、pT≥2、CVH、術前外周血NLR、術后即刻膀胱灌注、貧血、低白蛋白血癥均與UTUC患者的OS及DFS存在相關性(P均<0.05)。進一步行多因素分析，pT≥2、NLR≥3和術后未行即刻膀胱灌注是影響OS的獨立危險因素，LVI與術后未行即刻膀胱灌注是影響DFS的獨立危險因素。