輸尿管鏡治療上尿路尿路上皮癌的中期隨訪結(jié)果

張 弋，于澄釩，俞 波

(北京大學(xué)國(guó)際醫(yī)院泌尿外科，北京 102206)

尿路上皮癌是尿路系統(tǒng)最常見(jiàn)惡性腫瘤之一，上尿路尿路上皮癌(upper urinary tract urothelial cancer，UTUC)約占其中5%[1-2]。 傳統(tǒng)上，根治性腎輸尿管膀胱袖狀切除術(shù)(radical nephroureterectomy，RNU)是治療的金標(biāo)準(zhǔn)，而其中一些孤立腎或功能性孤立腎、手術(shù)耐性差的患者采取姑息性手術(shù)切除腫瘤。然而，膀胱低級(jí)別非浸潤(rùn)性尿路上皮癌時(shí)會(huì)采取保留膀胱手術(shù)， UTUC是否也可以采取相同的策略？隨著內(nèi)鏡技術(shù)和能量設(shè)備的不斷發(fā)展，這樣的治療方式成為可能，甚至對(duì)側(cè)腎臟功能良好的UTUC患者也有開(kāi)展選擇性保腎的腫瘤切除。本文總結(jié)我們應(yīng)用輸尿管鏡技術(shù)腔內(nèi)治療UTUC病例經(jīng)驗(yàn)及中期隨訪結(jié)果，匯報(bào)如下。

1 資料與方法

1.1臨床資料2006年7月至2016年6月，共收集UTUC腔內(nèi)治療患者19例，臨床表現(xiàn)分別為血尿9例、腰痛5例、發(fā)現(xiàn)腎積水4例、對(duì)側(cè)UTUC根治術(shù)后或膀胱癌術(shù)后復(fù)查發(fā)現(xiàn)3例。男∶女=7∶12，平均年齡(63.3±9.9)歲。單側(cè)病變17例，雙側(cè)病變2例，共21個(gè)腎臟受累。13例為單發(fā)，6例為多發(fā)。孤立腎和功能性孤立腎共7例(4/3)，對(duì)側(cè)健腎功能正常10例。合并癥包括高血壓10例、冠心病5例、糖尿病4例、腦血管病2例、慢性腎炎、風(fēng)濕熱、抑郁癥、腰椎陳舊骨折各1例。腫瘤共24枚，位于腎內(nèi)14枚、輸尿管10枚，大小(12.4±4.4)mm (5～22 mm)。術(shù)前尿細(xì)胞學(xué)陽(yáng)性7例、陰性12例。所有病例術(shù)前均進(jìn)行軟性或硬性輸尿管鏡探查取活檢并預(yù)置輸尿管支架1～2周。術(shù)前病理診斷均為UTUC，低級(jí)別15例、高級(jí)別4例(表1)。采取選擇性手術(shù)是根據(jù)術(shù)前探查結(jié)果、病理以及與患者溝通共同確定。

表1 患者的術(shù)前臨床特點(diǎn) (n=19)

1.2手術(shù)治療及隨訪計(jì)劃

1.2.1手術(shù)方式 所有患者均預(yù)置輸尿管支架1～2周，采取逆行軟性或硬性輸尿管鏡腫瘤切除術(shù)?；颊呷“螂捉厥?，硬性輸尿管鏡在導(dǎo)絲引導(dǎo)下探查患側(cè)輸尿管。當(dāng)腫瘤位于輸尿管，硬鏡下以球狀電極電灼瘤體并鉗夾使之脫離管壁，基底再以電極凝固基底。硬鏡下也可應(yīng)用鈥激光光纖從腫瘤基底以高頻率切割，使之完整切除。如果腫瘤位于腎內(nèi)、腎盂輸尿管連接部、或上段輸尿管硬鏡角度處理有難度，則沿導(dǎo)絲放置輸尿管鏡鞘，更換為軟性輸尿管鏡，以鈥激光或銩激光光纖切割。軟鏡下，如果瘤體小，就行完整切除；如果瘤體較大，完整切除困難，以分片切割或以套石籃抓取瘤冠以盡量暴露基底后再切割。當(dāng)遇到腫瘤多發(fā)或瘤體較大、或出血影響觀察，采取二次分期手術(shù)。切割脫落的瘤體通過(guò)鉗夾或套石籃盡量取出體外送檢。輸尿管內(nèi)放置支架或輸尿管導(dǎo)管引流集合系統(tǒng)。

1.2.2隨訪計(jì)劃 隨訪復(fù)診包括血生化、血尿常規(guī)、尿脫落細(xì)胞學(xué)、B超及計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography,CT)或核磁共振(magnetic resonance imaging,MRI)檢查，按照前兩年每3～6個(gè)月進(jìn)行手術(shù)側(cè)內(nèi)鏡復(fù)查；如無(wú)復(fù)發(fā)，兩年后每6～12個(gè)月進(jìn)行影像學(xué)和內(nèi)鏡復(fù)查。記錄患者選擇、手術(shù)方式、手術(shù)時(shí)間、病理結(jié)果、并發(fā)癥、腎功能變化、隨訪時(shí)間、復(fù)發(fā)及疾病轉(zhuǎn)歸情況，供分析統(tǒng)計(jì)用。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法使用 SPSS 21.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，Kaplan-Meier曲線和log-ranktest分析患者術(shù)后生存及無(wú)復(fù)發(fā)生存。組間比較采用Chi-square檢驗(yàn)及MannWhitneyU檢驗(yàn)，以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1手術(shù)統(tǒng)計(jì)逆行輸尿管鏡腫瘤切除術(shù)10例為姑息性手術(shù)、9例為選擇性手術(shù)，姑息性手術(shù)組包括7例孤立腎或功能性孤立腎、2例雙側(cè)病變及1例心肺功能不耐受RNU手術(shù)者。兩組性別、年齡、腫瘤大小、位置、術(shù)后病理級(jí)別和是否復(fù)發(fā)沒(méi)有顯著性區(qū)別(表2)。手術(shù)共23例次，其中硬性輸尿管鏡手術(shù)5例次(電灼3例次、鈥激光2例次)，軟性輸尿管鏡手術(shù)18例次(鈥激光13例次、銩激光5例次)，4例患者進(jìn)行了分期手術(shù)或再次探查確認(rèn)切除是否徹底。手術(shù)時(shí)間為30～120(52.9±21.3) min。

2.2并發(fā)癥出現(xiàn)Ⅱ級(jí)及以上并發(fā)癥共8例次，包括經(jīng)輸尿管導(dǎo)管灌注化療相關(guān)2例(Ⅱ發(fā)熱和Ⅱ疼痛各1例)，集合系統(tǒng)穿孔3例(Ⅱ)，術(shù)中嚴(yán)重出血終止手術(shù)1例(Ⅲ)，延長(zhǎng)機(jī)械通氣1例(Ⅲ)，術(shù)后急性充血性心衰并缺氧搶救1例(Ⅳ)。經(jīng)過(guò)相應(yīng)處理，臨床轉(zhuǎn)歸良好，未發(fā)生圍手術(shù)期腎功能惡化或死亡。術(shù)后病理結(jié)果均為UTUC，低級(jí)別10例(術(shù)前15例)、高級(jí)別9例(術(shù)前4例)，二者比較沒(méi)有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=2.923，P=0.087)。除2例表柔比星30 mg輸尿管導(dǎo)管逆行灌注化療出現(xiàn)疼痛發(fā)熱中止，其余病例均未進(jìn)行灌注化療(上尿路或膀胱)或其他輔助治療。

2.3隨訪所有病例得到隨訪，中位和平均時(shí)間分別為31月和(32.6±13.3)月(9～66月)。期間有8例共11例次復(fù)發(fā)，中位和平均復(fù)發(fā)時(shí)間為11月和(15.5±13.4)月(3～42月)?？傮w復(fù)發(fā)率為42.1%，低級(jí)別腫瘤復(fù)發(fā)率30%(3/10)、高級(jí)別腫瘤復(fù)發(fā)率55.6%(5/9)，二者未見(jiàn)顯著性差異(χ2=1.269，P=0.260)。8例次上尿路復(fù)發(fā)、3例次為下尿路復(fù)發(fā)。2例復(fù)發(fā)病例接受RNU手術(shù)，高級(jí)別腫瘤姑息性病例和低級(jí)別腫瘤選擇性病例各1例，其余復(fù)發(fā)病例再次內(nèi)鏡腫瘤切除。期間4例死亡(3例來(lái)自姑息性手術(shù)組)，2例死于腫瘤(分別為14月和30月)、2例死于心臟并發(fā)癥(分別為9月和36月)?？傮w生存率為78.9%，腫瘤特異性生存88.2%，(圖1)。總體器官保存率73.5%(25/34)，選擇性手術(shù)組器官保存率83.3%(15/18)。

圖1 3年總體生存及腫瘤特異生存分析

表2 兩個(gè)治療組患者的臨床病理資料 (例)

3 討 論

對(duì)側(cè)腎功能正常的UTUC手術(shù)治療金標(biāo)準(zhǔn)為RNU。對(duì)于孤腎或功能性孤腎UTUC時(shí)，去除患側(cè)腎臟會(huì)出現(xiàn)腎功能不全，采取保腎手術(shù)是一種被迫的選擇，包括輸尿管區(qū)段切除再吻合、輸尿管膀胱再植術(shù)等。隨著輸尿管鏡等現(xiàn)代腔內(nèi)泌尿技術(shù)的發(fā)展，保留腎單位的UTUC內(nèi)鏡切除手術(shù)開(kāi)始出現(xiàn)?；仡櫺匝芯匡@示，低級(jí)別UTUC采取RNU或內(nèi)鏡治療的腫瘤特異性生存率和無(wú)瘤存活率沒(méi)有顯著差別[3-5]。 伴隨激光等能量設(shè)備的進(jìn)展，內(nèi)鏡治療UTUC逐漸向?qū)?cè)腎臟功能正常的過(guò)渡，選擇性內(nèi)鏡手術(shù)的效果得到長(zhǎng)期觀察的肯定[6-8]。因此，歐洲泌尿外科學(xué)會(huì)UTUC診療指南[9]對(duì)于內(nèi)鏡治療UTUC的適用范圍給予較為明確的推薦。

本研究跨度較長(zhǎng)，治療方式和選擇隨時(shí)間變化。初期內(nèi)鏡切除通過(guò)硬性輸尿管F3球狀電極進(jìn)行輸尿管腫瘤燒灼，電極較粗占據(jù)硬鏡工作腔(F5)，灌注差及燒灼產(chǎn)生氣泡，影響視野觀察；僅用于姑息性病例，包括1例雙側(cè)輸尿管UTUC。后期軟性輸尿管鏡技術(shù)和激光的掌握，我們逆行輸尿管鏡治療UTUC范圍從輸尿管進(jìn)入腎盂和腎盞。

激光光纖纖細(xì)、柔韌可彎曲，適宜軟鏡下操作；激光能量高且精細(xì)釋放，允許從腫瘤基底進(jìn)行完整切割。在我們應(yīng)用的兩種激光中，銩激光和鈥激光均對(duì)水吸收良好，可有效切割組織，但也存在不同。銩激光為連續(xù)波，汽化和封閉血管作用優(yōu)異，透熱層0.2 mm使切割更加精細(xì)，但切割創(chuàng)面有明顯發(fā)黑碳化，層次辨認(rèn)需要適應(yīng)。鈥激光為脈沖式爆破效應(yīng)，切割時(shí)要將頻率調(diào)高到30 Hz或更高以降低光纖抖動(dòng)，透熱層0.2～0.5 mm，也可精細(xì)切割，但切割面欠平整，止血和汽化效應(yīng)不如銩激光(圖2)。

在內(nèi)鏡和激光操作熟悉后，我們開(kāi)始開(kāi)展UTUC選擇性保留腎臟手術(shù)，入選標(biāo)準(zhǔn)并未嚴(yán)格參照歐洲UTUC診療指南。出于慎重考慮，本研究的病例術(shù)前均內(nèi)鏡探查，并取得尿細(xì)胞學(xué)和病理活檢。治療選擇根據(jù)尿細(xì)胞學(xué)、影像、輸尿管鏡檢對(duì)腫瘤觀察預(yù)估切除難度、術(shù)前活檢判斷腫瘤惡性程度以及考慮患者身體情況等，選擇性手術(shù)組9例術(shù)前病理均為低級(jí)別腫瘤。

手術(shù)前后腫瘤病例級(jí)別存在差異，術(shù)前低級(jí)別：高級(jí)別為15∶4，術(shù)后為10∶9，盡管無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.087)，但P值與0.05接近，術(shù)前活檢取材不足導(dǎo)致低估分級(jí)和分期也有報(bào)告[10]，UTUC中分期往往與腫瘤級(jí)別相關(guān)。另外，本研究中雖然顯示高級(jí)別腫瘤復(fù)發(fā)似乎較高，但統(tǒng)計(jì)學(xué)沒(méi)有差異(P=0.260)。

術(shù)中和術(shù)后Ⅱ級(jí)及以上并發(fā)癥共8例次。早期我們?cè)噲D上尿路灌注化療，2例通過(guò)輸尿管導(dǎo)管慢速滴注表阿霉素，均發(fā)熱和腰痛而中止；其中1例功能性孤腎患者術(shù)后3月輸尿管狹窄勉強(qiáng)成功內(nèi)鏡探查，但6月時(shí)狹窄進(jìn)展、腎功能惡化接受透析治療。文獻(xiàn)報(bào)告內(nèi)鏡術(shù)后灌注藥物應(yīng)選擇絲裂霉素或卡介苗等，甚至不灌注[11]，因此我們不再采用上尿路灌注化療。Ⅲ并發(fā)癥1例為高齡、肌酐臨界值，術(shù)后呼吸機(jī)延長(zhǎng)通氣1天；另1例高級(jí)別多發(fā)腫瘤孤腎姑息性病例，結(jié)束前銩激光基底深方汽化導(dǎo)致出血，緊急終止手術(shù)，出血量約400 mL后停止。第3例為單側(cè)多發(fā)腎內(nèi)腫瘤合并心肺功能差姑息性病例，分期手術(shù)二次術(shù)后出現(xiàn)急性充血性心衰并缺氧搶救。因此，姑息性病例中往往腫瘤復(fù)雜且具有嚴(yán)重合并癥，手術(shù)不宜過(guò)于激進(jìn)，要做好并發(fā)癥的充分準(zhǔn)備，包括急診介入栓塞及重癥搶救等。

圖2電子軟性輸尿管鏡鈥激光切除腎盂腫瘤(15mm)

A:右側(cè)腎盂腫瘤；B:鈥激光切開(kāi)腫瘤基底；C:套石籃抓取瘤冠；D:切除后鏡下表現(xiàn)。

我們的隨訪計(jì)劃較明確，但患者多不愿接受頻繁內(nèi)鏡檢查，因此我們進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整。不過(guò)，本研究中復(fù)發(fā)率較高且多在2年內(nèi)，多數(shù)復(fù)發(fā)仍可再次內(nèi)鏡治療。最長(zhǎng)1例為選擇性病例，2年無(wú)復(fù)發(fā)未堅(jiān)持隨訪，術(shù)后42月發(fā)現(xiàn)腎盂內(nèi)多發(fā)腫瘤復(fù)發(fā)而行RNU手術(shù)。因此，嚴(yán)格隨訪十分重要。

本文存在不足，本組病例偏少且為回顧性研究，缺乏統(tǒng)一入組標(biāo)準(zhǔn)，治療方式依據(jù)時(shí)間線而不同，對(duì)于最終結(jié)果構(gòu)成一定影響。通過(guò)本組觀察，雖然腫瘤超過(guò)歐洲泌尿外科指南的推薦，治療結(jié)果較好，尚難明確選擇性UTUC保留腎臟的內(nèi)鏡治療指征。與目前成熟的上尿路結(jié)石輸尿管鏡治療方式相比，腫瘤不能移位、伴有出血、切除同時(shí)兼顧尿路系統(tǒng)完整性等，對(duì)于操作技巧有更嚴(yán)格的要求，因此難度更高。然而，在RNU為主的治療背景之下，本研究得到相對(duì)較長(zhǎng)隨訪也是研究者不懈努力的結(jié)果。UTUC發(fā)病率不高，難于開(kāi)展前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，因此多中心合作研究有著重要作用。

綜上所述，內(nèi)鏡手術(shù)切除是目前針對(duì)UTUC外科治療的一種選擇方式，在技術(shù)、設(shè)備等完善的條件下可以安全有效地開(kāi)展，即使是對(duì)側(cè)腎臟功能良好者。由于影像學(xué)和術(shù)前活檢的局限，術(shù)后腫瘤分級(jí)和分期有可能變化，較高的復(fù)發(fā)率需要嚴(yán)密和長(zhǎng)期的隨訪觀察。