心脈隆注射液治療慢性心力衰竭的機制及療效研究進展

唐穎茜 綜述，劉小永 審校

(1.武漢市中心醫(yī)院心內科，湖北武漢 430000；2.昆明醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院心內科，云南昆明 650000)

據(jù)統(tǒng)計，目前大于70歲的人群中心力衰竭(簡稱心衰)的患病率約為10%。心衰是一種以體液潴留和呼吸急促為特征的臨床綜合征，表現(xiàn)為心排血量下降，供應組織代謝不足及器官組織灌注減少。心衰的病理生理表現(xiàn)為心臟前后負荷增加，小動脈、小靜脈異常收縮，血液重新分布以及交感腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的激活。同時，炎癥及內皮細胞損傷也參與慢性心力衰竭(CHF)的發(fā)生、發(fā)展。近年來CHF的治療策略也已轉變?yōu)橐砸种菩募≈貥嫗橹?。目前血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)、鹽皮質激素受體拮抗劑(MRA)、β-受體阻滯劑被推薦用于治療心衰，并證明能降低心衰相關短期替代指標[1]。CHF患者舒張功能受損通常先于收縮功能，與能量代謝下降鈣離子回攝肌漿網(wǎng)減少及心肌順應性下降相關。舒張性心衰(DHF)占全部心衰的一半以上，多為老年患者且易合并多種伴隨疾病如糖尿病、腎功能不全等[2],由于多種混雜因素影響，臨床上對診斷及治療這部分患者有一定的困難。DHF患者主要表現(xiàn)為左心室主動舒張功能下降、心肌細胞肥大伴間質纖維化。根據(jù)其病理生理特點，臨床上需通過提高左心室充盈壓，從而改善舒張功能障礙患者的癥狀，目前常規(guī)利用利尿劑及血管擴張劑等嚴格限制前負荷的方案會導致左心室低充盈及心輸出量減少，故臨床應用利尿劑及血管擴張藥物等應根據(jù)臨床血流動力學特征進行個體化分析，為心衰患者建立一個合理的治療方案，從而縮短住院時間，降低病死率[3-4]。判斷心衰的原發(fā)病對治療及判斷預后有重要意義，常見病因包括肺源性心臟病(PHD)、缺血性心肌病(IHD)、擴張型心肌病(DCM)等。近來臨床上一些多中心、隨機對照試驗證明心脈隆注射液對改善CHF的癥狀明顯，尤其對于改善重癥心衰患者療效顯著。關于中醫(yī)藥治療心衰的評價目前尚存在較大的爭議，主要原因在于缺乏嚴格的監(jiān)控以及長期隨訪。心脈隆注射液是國家二級中醫(yī)新藥，由美洲大蠊經(jīng)過浸漬、減壓濃縮、分離得到的心脈隆浸膏制得，其成分包括多肽、核苷及復合氨基酸等。研究發(fā)現(xiàn)心脈隆注射液具有增加心肌收縮力、擴張血管、利尿、降低肺動脈壓、抑制內皮素分泌以及抗心律失常等作用，并可上調心肌細胞中Bcl-2蛋白表達，影響內質網(wǎng)內鈣離子的釋放從而阻斷細胞調亡，緩解CHF患者的癥狀[5-6]。研究發(fā)現(xiàn)CHF患者常規(guī)心衰治療聯(lián)合心脈隆注射液不良反應少[7]，無明顯頭暈、乏力、心動過緩等表現(xiàn)，偶有口干、惡心等消化道癥狀的報道，但多可自行緩解無需特殊處理。

1 心脈隆注射液治療CHF的機制研究

1.1 心脈隆注射液改善CHF患者心肌舒張功能機制 CHF的發(fā)生機制與Ca2+轉運障礙、細胞外基質異常增生及神經(jīng)激素和內皮細胞激活相關。心脈隆注射液具有溫和持久的強心作用，通過激活鈣通道使Ca2+持續(xù)性內流，增加Ca2+-ATP酶活性，改善心肌細胞的舒張功能及能量代謝，降低心肌耗氧量，延緩心肌細胞重塑及凋亡[8]，且無腎上腺素能受體興奮劑的正性心率作用。心脈隆注射液中成分與促進心肌細胞內Ca2+升高、Na+-Ca2+交換及信號轉導位點等的作用機制，有待進一步的研究。

1.2 心脈隆注射液抑制心肌細胞氧化應激的機制 心衰時交感神經(jīng)激活導致心肌耗氧量上升、心肌毒性增加、組織灌注減少，另外β1受體下調導致細胞缺血缺氧，線粒體呼吸鏈系統(tǒng)酶活性降低，氧化磷酸化過程受阻，使維持細胞膜兩側離子濃度梯度的泵功能衰竭，Ca2+進入細胞激活黃嘌呤氧化酶，將ATP分解為次黃嘌呤和黃嘌呤。另外，兒茶酚胺及炎癥細胞大量分泌，參與活性氧簇(ROS)的生成。ROS通過破壞細胞的功能和結構，并生成過氧化脂質(LPO)導致細胞內酶和蛋白質變性，促進內皮功能障礙及心肌纖維化從而加重CHF進展[9]。丙二醛(MDA)是LPO的分解代謝產(chǎn)物，能反映組織損傷的嚴重程度。心脈隆注射液通過增強內源性超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)的活性，促進清除血漿ROS，減少MDA，降低心肌耗氧、改善心肌代謝，從而對受損心肌產(chǎn)生保護作用[10]。

缺氧誘導因子(HIF)是細胞缺氧反應最主要的調節(jié)因子。心脈隆注射液可降低HIF-1表達，減輕心肌缺氧缺血性損傷。其機制可能是低氧條件下，HIF-1α的穩(wěn)定性及轉錄活性增加，心脈隆注射液阻斷其與下游多個靶基因結合，從而降低血漿內皮素(ET-1)的水平。故推測心脈隆注射液在分子水平上抑制CHF的發(fā)生、發(fā)展。

心衰時血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)可通過活化受體型酪氨酸激酶，抑制某些蛋白磷酸化酶產(chǎn)生促炎的作用，影響花生四烯酸的代謝過程，產(chǎn)生一氧化氮(NO)活化核轉錄因子(NF-κB)等對心衰進行代償。其中NF-κB蛋白家族是一種多效性的轉錄因子，在機體的免疫應答、炎性反應及細胞的生長調控等方面發(fā)揮重要作用。機體缺氧時產(chǎn)生的ROS可激活NF-κB，NF-κB抑制蛋白(IκB)失去與NF-κB結合的能力，使NF-κB從細胞質移位至細胞核內，與啟動子序列上的NF-κB特異位點結合，調控誘導表達細胞間黏附分子(ICAM-1)、誘導型一氧化氮合成酶(iNOS)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和AngⅡ、白細胞介素-6(IL-6)等表達，進而造成心肌炎性反應、損傷、凋亡和壞死。而心脈隆注射液可降低心肌細胞NF-κB和TNF-α的活性，從而下調內皮細胞ET-1的表達及分泌水平，減輕壓力負荷引起的心肌肥厚，從而發(fā)揮保護心肌的作用[11-12]。

2 心脈隆注射液對不同病因所致的心衰的療效研究

2.1 心脈隆注射液聯(lián)合其他抗心衰藥物對CHF療效影響 CHF患者常合并其他系統(tǒng)疾病，故導致常規(guī)強心藥物在臨床應用中受限甚至加重心衰的發(fā)展。多巴酚丁胺能提高CHF患者左心室射血分數(shù)(LVEF)，而對改善神經(jīng)內分泌、細胞因子無明顯作用。心脈隆注射液具有良好的強心、利尿、擴張血管作用，并能抑制神經(jīng)內分泌，多巴酚丁胺聯(lián)合心脈隆注射液治療CHF的療效明顯高于單獨使用心脈隆注射液或多巴酚丁胺，且能減少心衰患者對多巴酚丁胺的耐受并縮短住院時間[13]。部分研究發(fā)現(xiàn)卡維地洛可改善非缺血性心衰患者的舒張及收縮能力減退，其呈劑量依賴性地降低心肌細胞凋亡，增加基質網(wǎng)鈣泵活性，防止循環(huán)中的高兒茶酚胺對心肌產(chǎn)生的損害，降低心肌耗氧量并改善左室舒張功能[14]。而在評估CHF患者預后時發(fā)現(xiàn)常規(guī)治療或卡維地洛治療的基礎上加用心脈隆注射液，能短時間，增強左心室收縮力[15]。

2.2 心脈隆注射液對PHD療效影響 PHD為各種因素導致的肺循環(huán)阻力增加及右心衰竭的一組綜合征。研究發(fā)現(xiàn)心脈隆注射液治療心衰患者的病理切片僅見少量灶性充血灶，余肺組織結構基本正常，且動脈升壓反應幅度較低，達峰時間明顯延遲。故可認為心脈隆注射液在預防PHD所致的肺水腫有重要的意義，且效果優(yōu)于洋地黃類強心藥。而心脈隆注射液尚未常規(guī)應用于臨床，故其長期使用的安全性是否優(yōu)于其他強心藥物尚需進一步大規(guī)模的臨床研究證實。另外，心脈隆注射液具有擴張肺動脈，降低肺動脈壓的作用，其機制可能與環(huán)磷鳥苷(cGMP)信號轉導途徑及選擇性作用血管活性相關。

2.3 心脈隆注射液對IHD療效影響 IHD占全部心衰的40%～60%，而晚期心衰的發(fā)生與冠狀動脈狹窄程度并不完全呈正比，內皮功能及心臟儲備功能不全、炎癥因素、血小板聚集及血管痙攣等因素均參與心衰及心室重塑的發(fā)生、發(fā)展。

心肌細胞的重塑通常與心肌肌球蛋白重鏈(MCH)基因表達異常，基質金屬蛋白酶抑制劑(TIMPs)比例失調及細胞外基質(ECM)支持減弱等因素相關?；|金屬蛋白酶-9(MMP-9)是調節(jié)ECM降解的生理因子，MMP-9升高與代謝綜合征及心血管疾病的發(fā)生密切相關[16]，而心脈隆注射液能通過抑制基質金屬蛋白酶(MMPs)保護血管內皮細胞，對抗ECM參與纖維增生的不良影響[17]。

炎性反應在心衰的病程中發(fā)揮重要的作用，持續(xù)高水平炎性因子[TNF-α、高敏CRP(hs-CRP)、IL-8等]均提示患者預后不良。研究發(fā)現(xiàn)心脈隆注射液能降低冠心病合并心衰患者血hs-CRP、BNP、IL-8及LDL-C水平。心衰時交感神經(jīng)系統(tǒng)(SNS)及RAAS反射性激活，促進兒茶酚胺、內皮素等物質釋放。其中ET-1可通過增加心肌毒性，促使心肌細胞發(fā)生非適應性肥大，增加能量消耗，并誘發(fā)心律失常從而加重心衰。而心脈隆注射液作為天然的RAAS拮抗劑，可以糾正神經(jīng)內分泌系統(tǒng)的過度激活，抑制和延緩心肌重構。研究發(fā)現(xiàn)心脈隆注射液能降低動脈粥樣硬化大鼠ET-1、血栓烷素B2(TXB2)水平，并增加NO、前列環(huán)素2(PGI2)水平從而改善心衰癥狀[18-19]。上述研究表明心脈隆注射液具有減輕心臟前后負荷、抑制血管內的炎性反應、穩(wěn)定斑塊、調脂、抗脂質過氧化等作用。另外，IHD患者QT間期離散度(QTd)的延長可以預測惡性心律失常及猝死的發(fā)生，而心脈隆注射液可改善QTd并預防心律失常的發(fā)生[20]。

3 小 結

不同疾病導致心衰的病理生理進程及機制不同，且不同患者對癥狀的敏感性不同，使治療CHF的時機及療程沒有明確的界限，故需要進一步根據(jù)不同疾病的特征選擇藥物治療，增加疾病治療的準確性。常規(guī)治療聯(lián)合心脈隆注射液能有效改善PHD合并心衰患者的血氣指標及DCM患者的LVEF[21-25]，而臨床觀察生命體征、癥狀、生化指標等未見明顯不良反應，可推廣應用。心脈隆注射液作為中成藥，其成分對CHF的治療表現(xiàn)出明顯優(yōu)勢，今后需進一步加強其在早期心衰患者中療效及安全性的觀察，并進行大規(guī)模、多中心的臨床隨機試驗來證實其在CHF病程中的作用機制。

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