肥胖相關(guān)性腎病流行病學(xué)現(xiàn)狀及發(fā)病機制研究進展

史永紅，吳廣禮,王麗暉

1974年Weisinger等首次報道嚴(yán)重肥胖患者出現(xiàn)大量蛋白尿并將其命名為肥胖相關(guān)性腎病(obesity related glomerulopathy, ORG)，此后陸續(xù)有臨床研究和動物模型證實肥胖可引起腎臟損傷。近年隨著大眾生活水平的提高及工作壓力的增加，肥胖人群迅速增加，由此導(dǎo)致的與肥胖相關(guān)的疾病及并發(fā)癥逐漸增多[1]。2017年11月召開的第二屆“城市改變糖尿病”全球峰會報告到2045年全球?qū)⒂?4億成年人(22.4%的成年人口)患上肥胖癥。超重、肥胖人群中心血管、代謝性疾病及其危險因素聚集流行普遍高于體重正常人群[2]，而體重指數(shù)(BMI)的增加使未來患腎臟病風(fēng)險明顯增加。美國腎臟早期評估計劃(KEEP)指出肥胖是多種途徑導(dǎo)致慢性腎臟病(CKD)的疾病狀態(tài)[3]，其發(fā)病機制仍未完全闡明，由此引發(fā)專業(yè)人士的高度關(guān)注并對此進行大量研究。本研究就ORG流行病學(xué)現(xiàn)狀及其發(fā)病機制綜述如下。

1 ORG流行病學(xué)現(xiàn)狀

近年肥胖癥的患病率飛速增長，已成為全球重大公共衛(wèi)生危機。2012年WHO統(tǒng)計報告顯示，男性、女性肥胖率已由1980～2008年的5%～8%增長至10%～14%。2017年的公開資料顯示中國肥胖人群的絕對數(shù)量達到世界第一，2016年《柳葉刀》發(fā)表全球成年人體重調(diào)查報告，顯示全球成人肥胖人數(shù)已經(jīng)超過體重正常人數(shù)，中國肥胖人數(shù)超越美國，成為全球肥胖人數(shù)最多的國家。國家統(tǒng)計局和國家衛(wèi)計委的數(shù)據(jù)顯示，中國人的超重率從1992年13%上升到2015年的30%，肥胖率從3%上升到12%。而由肥胖引發(fā)的ORG更是呈幾何倍數(shù)增長。大量的流行病學(xué)調(diào)查顯示，肥胖、超重與微量蛋白尿顯著相關(guān)，肥胖亦是孤立腎患者腎功能減退的潛在危險因素[4]。杜娟等[4]研究結(jié)果顯示，肥胖人群微量白蛋白尿的發(fā)生率達9%。李志輝[5]報道BMI為25.0～29.9 kg/m2者微量蛋白尿發(fā)生率為18.3%;BMI>30 kg/m2時，微量蛋白尿發(fā)生率為29.3%。羅潔等[6]研究結(jié)果顯示，與正常體重正常代謝(亞型)組比較，代謝正常肥胖組、肥胖伴代謝綜合征組、正常體重代謝性肥胖(亞型)組發(fā)生慢性腎臟疾病風(fēng)險增加，OR值為5.302。

另有研究顯示，ORG發(fā)病有明顯的種族差異，這可能與遺傳背景和社會經(jīng)濟因素有關(guān)[1]。國內(nèi)外研究調(diào)查結(jié)果顯示，肥胖癥與腎小球濾過率增加相關(guān)，有高血壓的超重和肥胖患者較理想體重患者罹患慢性腎病(CKD)風(fēng)險更高，該研究證實肥胖癥與CKD風(fēng)險之間密切相關(guān)[7-8]。美國的另一項CKD發(fā)病原因的薈萃分析顯示，24.2%的男性和33.9%的女性CKD患者發(fā)病與肥胖相關(guān)，在調(diào)整糖尿病和血壓等因素之后，超重(優(yōu)勢比為1.21)和肥胖(優(yōu)勢比為1.38)與CKD明顯相關(guān)[9]。2016年Masoali等[10]調(diào)查顯示，在現(xiàn)代化的工業(yè)大國，如英國、德國，13.8%超重和24.9%肥胖的人群出現(xiàn)腎臟疾病，而在美國這一比例更高，分別為24.2%和33.9%。表明隨著肥胖發(fā)病率的增高ORG發(fā)病逐漸增加。

2 ORG病因及發(fā)病機制

ORG的病因與發(fā)病機制尚未完全明確，可能是多種非免疫機制綜合作用的結(jié)果，包括血流動力學(xué)改變、炎性反應(yīng)及胰島素抵抗、腎組織缺血缺氧、交感神經(jīng)、腎素、血管緊張素狀態(tài)及脂肪因子作用等，相關(guān)研究證實與以下幾方面有關(guān)。

2.1血流動力學(xué)改變 血流動力學(xué)改變是ORG最主要的發(fā)病機制，包括腎小球高灌注、高濾過及高血壓[11]。肥胖患者全身體液負(fù)荷增加，腎臟負(fù)擔(dān)加重，在血壓正常時腎血流量即增加，腎臟的高濾過率導(dǎo)致腎小管重吸收增加，而發(fā)生血流動力學(xué)改變。腎小球長期的三高(高濾過、高灌注、高壓力)致腎小球毛細(xì)血管壁張力增高，內(nèi)皮細(xì)胞、系膜細(xì)胞損傷，最終導(dǎo)致腎小球硬化、纖維化等[12]。杜鵑等[13]采用高脂飲食誘導(dǎo)肥胖型大鼠模型，觀察腎小球足細(xì)胞Podocin的變化及其在導(dǎo)致蛋白尿中的作用，結(jié)果顯示：腎皮質(zhì)區(qū)腎小球肥大，腎小囊狹窄，節(jié)段性毛細(xì)血管閉塞，球囊粘連。Xu等[14]研究發(fā)現(xiàn)，血流動力學(xué)改變在肥胖癥早期即可出現(xiàn),肥胖組腎小球濾過率和腎血流量較對照組分別高出51%和31%。另有研究認(rèn)為，腎血流動力學(xué)另一改變表現(xiàn)在鈉的濾過負(fù)荷增加，鈉與葡萄糖通過鈉葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白重吸收，鈉的重吸收使致密斑與遠端腎小管的鈉負(fù)荷降低，進而刺激管球反饋，引起入球血管舒張和腎小球濾過率升高，最終導(dǎo)致腎小球超濾過，造成腎損傷[15-16]。

2.2胰島素抵抗及高胰島素血癥 肥胖患者多存在代謝綜合征和胰島素抵抗，而胰島素抵抗可引發(fā)腎小球高濾過、高灌注及對鈉鹽的過度重吸收，致其內(nèi)皮細(xì)胞功能損害、足細(xì)胞損傷、系膜增生[14,17]。胰島素還可通過增加腎小管對尿酸的重吸收，導(dǎo)致高尿酸血癥，加重腎臟損害；高胰島素血癥同樣能夠激活交感神經(jīng)系統(tǒng)增加遠端腎小管對鈉的重吸收，以及誘發(fā)血管平滑肌肥大[18]。ORG病理改變分為單純腎小球肥大與局灶節(jié)段性腎小球硬化，后者是早證實的與足細(xì)胞損傷密切相關(guān)的病理類型[19]，這也從另一個側(cè)面說明肥胖與腎損害的相關(guān)性。

2.3腎組織缺血缺氧 ORG幾乎均伴有嚴(yán)重的肥胖，其腎組織周圍填充大量脂肪組織，部分患者甚至有脂肪組織滲入腎實質(zhì)，這種機械壓力可致腎組織局部缺氧性損傷[1，20]，由此導(dǎo)致的血流動力學(xué)障礙、腎小球高濾過、腎小球重吸收增加，致腎組織能量需求和氧消耗大幅增加[21]。組織缺氧還可誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β1合成增加，進一步促進近端小管細(xì)胞轉(zhuǎn)化為成肌纖維細(xì)胞。另外，肥胖患者多數(shù)伴阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征，患者可出現(xiàn)高碳酸血癥、低氧血癥，從而導(dǎo)致全身組織缺氧。上述過程共同導(dǎo)致腎小球硬化。

2.4炎性反應(yīng)及脂肪因子作用 脂肪組織是具有高度代謝活性和內(nèi)分泌功能的器官，作為人體最大的內(nèi)分泌器官，分泌釋放α-瘦素、脂聯(lián)素、白介素、抵抗素、C反應(yīng)蛋白等炎性細(xì)胞因子，腎臟為這些生物活性物質(zhì)的清除場所，也是這些細(xì)胞因子作用的靶器官[22]，其分泌的炎性因子可促進肥胖患者慢性低度炎性反應(yīng)，通過誘導(dǎo)胰島素抵抗、促進細(xì)胞游離脂肪酸攝取等間接影響腎臟結(jié)構(gòu)及功能[23-24]。Shen等[16]及陳惠萍和劉志紅[25]對ORG腎小球基因譜進行研究，發(fā)現(xiàn)炎性因子的基因表達量明顯上調(diào)，表明炎性反應(yīng)在ORG的發(fā)生和發(fā)展中可能有重要作用。近期研究顯示，肥大細(xì)胞也參與了肥胖個體脂肪組織炎性反應(yīng)。有動物實驗證明，與肥胖相關(guān)的脂肪組織通過降低環(huán)氧化酶-1(COX-1)，引起微炎癥和脂肪因子紊亂，進而致腎臟損傷[26]。Liu等[27]觀察肥胖小鼠脂肪組織肥大細(xì)胞數(shù)量較體重正常小鼠明顯升高，而敲除小鼠肥大細(xì)胞或使用肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑，其體內(nèi)炎性因子水平及脂肪組織巨噬細(xì)胞數(shù)量明顯下降，體重減輕。王旭方等[19]研究肥大細(xì)胞在ORG腎組織損傷中的作用，結(jié)果顯示：ORG患者腎間質(zhì)肥大細(xì)胞數(shù)量增多，數(shù)量與BMI、血壓、腎小管損傷及腎功能進展間存在顯著的相關(guān)性，表明肥大細(xì)胞參與了ORG的發(fā)生和發(fā)展過程。

瘦素屬脂源性內(nèi)分泌多肽激素，腎臟是高表達瘦素受體的靶器官，其可能通過激活機體的交感神經(jīng)系統(tǒng)促進腎鈉潴留致高血壓，同時刺激腎小球內(nèi)皮細(xì)胞、系膜細(xì)胞增生，使轉(zhuǎn)化生長因子及其受體表達上調(diào)，致腎小球硬化[5]。另一方面，高瘦素血癥可能通過影響胰島素受體和受體后信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制胰島素對葡萄糖的攝取，降低胰島素的敏感性，使其不能發(fā)揮正常的生理效應(yīng)，而高胰島素血癥反過來刺激機體分泌大量的瘦素，惡性循環(huán)加重胰島素抵抗[28]。脂聯(lián)素通過抑制系膜中高糖誘導(dǎo)的活性氧自由基的產(chǎn)生，促進內(nèi)皮一氧化氮合酶的生成，從而對系膜細(xì)胞起保護作用[29]。葉蘭等[28]探討脂肪細(xì)胞因子瘦素、脂聯(lián)素及趨化素與胰島素抵抗及妊娠期糖尿病的關(guān)聯(lián)性，結(jié)果顯示隨著患者體內(nèi)脂肪含量的增加，其血清瘦素水平逐漸升高，脂聯(lián)素水平下降。分析二者均是通過多種途徑參與胰島素與血糖的調(diào)節(jié)，導(dǎo)致胰島素抵抗。郝玉杰等[30]觀察應(yīng)用升降散聯(lián)合針灸治療對ORG患者血清瘦素、脂聯(lián)素的影響，結(jié)果顯示：治療后患者24 h微量白蛋白排泄率明顯降低，血清瘦素減少、脂聯(lián)素水平升高，從另一側(cè)面說明血清瘦素、脂聯(lián)素與腎臟損傷的相關(guān)性。抵抗素也是一種由脂肪細(xì)胞分泌的肽激素，富含半胱氨酸的分泌蛋白，可能是肥胖和胰島素抵抗之間的重要連接，其作用是對抗胰島素，降低機體對胰島素的敏感性，使血糖水平升高。ORG患者抵抗素水平明顯升高，其作為一種炎性因子通過誘導(dǎo)內(nèi)皮素-1表達，作用于活化的內(nèi)皮細(xì)胞致內(nèi)皮功能障礙[31]，對ORG發(fā)生、發(fā)展起到一定作用。上述細(xì)胞因子共同作用引起氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)、足細(xì)胞損傷，最終致腎小球硬化、腎小管間質(zhì)纖維化。

2.5交感神經(jīng)、腎素、血管緊張素狀態(tài) 腎臟與脂肪組織均受腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin angiotensin aldosterone system, RAAS)的調(diào)節(jié)，肥胖患者交感神經(jīng)興奮、RAAS的過度激活(激素水平)影響腎臟的血流動力學(xué)和水鈉平衡，是導(dǎo)致腎臟高濾過以及腎性高血壓的重要原因[32]。肥胖患者脂肪大量增加，產(chǎn)生大量血管緊張素原并激活RAAS，進而釋放血管緊張素Ⅱ和醛固酮，使出球小動脈壓力高于入球小動脈，致腎臟毛細(xì)血管壓力和腎小球濾過率增高致腎損傷。大量的動物實驗和臨床觀察均發(fā)現(xiàn)，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素受體拮抗劑(ARB)能明顯減輕肥胖相關(guān)性蛋白尿，這些結(jié)果證實腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)在ORG中的重要作用[33]。

2.6其他 肥胖患者往往伴代謝綜合征，在此基礎(chǔ)上出現(xiàn)的糖尿病、高血壓、高膽固醇血癥、高尿酸血癥等，這些因素均會進一步加重腎臟負(fù)擔(dān)，使得ORG損害加重。陳素娟和林瑤[34]研究代謝綜合征并ORG的發(fā)病機制及臨床病理特征，結(jié)果顯示：代謝綜合征并ORG患者24 h蛋白尿、球性硬化、節(jié)段性硬化比例明顯高于不伴代謝綜合征的ORG患者，且血脂、血壓、血糖水平亦明顯高于后者。

高甘油三酯血癥是肥胖和代謝綜合征的主要表現(xiàn)，可對腎臟造成損害。有文獻報道血脂異常可導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙和血管張力改變，進而影響血管通透性和腎小球濾過率；血脂還可通過影響腎臟局部前列腺素和血栓素、凝血致纖溶系統(tǒng)動態(tài)失衡，致腎損傷[12]。動物實驗發(fā)現(xiàn)，早期降低血清甘油三酯水平可有效預(yù)防蛋白尿和延緩腎小球病變發(fā)生，即使腎臟已發(fā)生損傷出現(xiàn)蛋白尿，降低血清甘油三酯依然可以有效減輕蛋白尿程度[35]。陳立新等[36]探討血液灌流聯(lián)合血液透析濾過對高脂血癥胰腺炎伴急性腎損傷的療效，結(jié)果顯示，血液灌流聯(lián)合血液透析濾過組血脂明顯降低的同時炎性介質(zhì)釋放明顯減少，腎功能改善。

3 小結(jié)

盡管肥胖已是普遍且嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題，但ORG大眾知曉率及臨床關(guān)注度仍較低，明確ORG的發(fā)病機制及早期診斷是學(xué)者們面臨的巨大挑戰(zhàn)[37]。研究肥胖在ORG發(fā)病機制中的作用對于預(yù)防該病及尋找新的治療靶點尤為重要，而控制體質(zhì)量既是一種有效的治療措施，也是強有力的預(yù)防措施。而目前臨床實踐中還缺乏ORG前期篩查、早期診斷以及病情監(jiān)測的生物學(xué)標(biāo)志物。有學(xué)者已發(fā)現(xiàn)腎小球機械屏障標(biāo)志物和電荷屏障標(biāo)志物，但將其應(yīng)用于臨床并明確其特異性、敏感性、安全性尚需大量的臨床數(shù)據(jù)支持[38]。ORG患者減輕體重、改善尿微量白蛋白排泄率的機制復(fù)雜，干擾因素眾多；而用于治療的胰島素增敏劑、降脂降壓藥物，以及近年興起的減重手術(shù)對ORG的影響，有待多中心大樣本的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，這些均是今后研究探討的方向。