Sepsis并非感染：支持“拯救Sepsis運(yùn)動(dòng)”

隆 云，劉大為

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，北京 100730

戰(zhàn)國(guó)時(shí)期，哲學(xué)家公孫龍?zhí)岢隽艘粋€(gè)著名的哲學(xué)問(wèn)題——“白馬非馬”，曰：“馬者，所以命形也。白者，所以命色也。命色者，非命形也，故曰白馬非馬?！币虼耍梢哉f(shuō)Sepsis并非感染(infection)！美國(guó)感染病學(xué)會(huì)(Infectious Disease Society of America，IDSA)關(guān)于2016年版的“拯救Sepsis運(yùn)動(dòng)(Surviving Sepsis Campaign，SSC)”指南“Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for Management of Sepsis and Septic Shock”[1]與SSC分歧的核心，即是未真正區(qū)分“infection” 與“Sepsis”的內(nèi)在差別，導(dǎo)致了對(duì)SSC指南的誤讀。

1 如何鑒別Sepsis和非感染性疾病綜合癥

IDSA認(rèn)為，2016年版SSC指南中Sepsis 回避了診斷感染的困難，未說(shuō)明在診斷Sepsis之前如何診斷感染，也未說(shuō)明器官衰竭是否與Sepsis相關(guān)。為了說(shuō)明感染診斷的重要性，Klein Klouwenberg等[2]還發(fā)表了一項(xiàng)事后分析研究，入院最初懷疑Sepsis的2579例患者中，最終有13%的患者被排除，僅有1/3最終確診感染，即多數(shù)診斷Sepsis的患者，最后并不存在感染。然而臨床診斷本身存在不同診斷層級(jí)，可分為擬診、臨床診斷和確診。有意思的是，此篇研究中最終仍有30%的患者僅擬診為感染，25%的患者僅臨床診斷為感染。故臨床多數(shù)情況下，尤其是Sepsis，診斷感染并非沒有可能性，而是缺乏獲得確診的必要證據(jù)。

Sepsis雖然源于感染但不同于感染。 “Sepsis”一詞的古希臘語(yǔ)原意是指腐爛，相當(dāng)于英文decay。希波克拉底認(rèn)為Sepsis是指組織破潰引起全身疾病、惡臭而最終死亡的這一過(guò)程。IDSA關(guān)注的是感染，而SSC更多關(guān)注的是Sepsis。后者不僅限于感染，而是強(qiáng)調(diào)由感染導(dǎo)致的器官損傷和最終患者死亡的連續(xù)過(guò)程。《第三版Sepsis與感染性休克定義國(guó)際共識(shí)》(下文簡(jiǎn)稱Sepsis 3.0)將Sepsis定義為機(jī)體對(duì)感染反應(yīng)失調(diào)而導(dǎo)致危及生命的器官功能障礙[3],強(qiáng)調(diào)Sepsis是器官功能障礙，且處于危及生命的狀態(tài)，而感染僅是觸發(fā)的因素。從此角度來(lái)說(shuō)，Sepsis指的是重癥感染狀態(tài)，而重癥感染并非感染。弄清感染和Sepsis這兩個(gè)概念的差異，深入理解二者關(guān)注點(diǎn)的不同，才能理解其分歧的由來(lái)。

更為關(guān)鍵的問(wèn)題在于，臨床懷疑感染的患者存在明確急性器官功能損害時(shí)，是應(yīng)立即開始抗感染治療還是繼續(xù)等待感染確證呢？答案是明確的，器官衰竭治療具有時(shí)效性，任何診斷和治療的延遲(以小時(shí)為單位)均會(huì)導(dǎo)致患者預(yù)后明顯惡化。有資料證實(shí)，對(duì)于Sepsis患者，抗感染治療的起始時(shí)間與患者死亡率明確相關(guān)，每延遲1 h，患者的死亡率均明顯升高[4]。鑒于當(dāng)前感染診斷技術(shù)還不能做到床旁實(shí)時(shí)，早期識(shí)別Sepsis變得十分困難。早期識(shí)別工作不應(yīng)僅在重癥病房?jī)?nèi)推進(jìn)，更為重要的是，應(yīng)在急診分診和普通病房篩查中推進(jìn)。Sepsis延遲診斷可能會(huì)使患者面臨極大的死亡風(fēng)險(xiǎn)，此時(shí)不能苛責(zé)臨床一線醫(yī)生是否能在床旁第一時(shí)間給出確定的感染診斷或反復(fù)斟酌器官損傷是否由感染導(dǎo)致；相反，應(yīng)鼓勵(lì)臨床一線醫(yī)生早期識(shí)別Sepsis，盡早啟動(dòng)治療。

2 經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療的起始時(shí)間

SSC指南要求，診斷Sepsis后1 h內(nèi)應(yīng)開始應(yīng)用抗菌藥物[5]。而IDSA認(rèn)為，由于此時(shí)不能確認(rèn)感染診斷，易將抗菌藥物應(yīng)用于非感染患者；同時(shí)，“1 h內(nèi)”如何界定亦不明確。

針對(duì)此問(wèn)題，其實(shí)SSC指南和Sepsis 3.0已經(jīng)進(jìn)行了很好的闡述。其關(guān)鍵點(diǎn)在于Sepsis的早期識(shí)別，即篩查流程。臨床醫(yī)生根據(jù)個(gè)人經(jīng)驗(yàn)去評(píng)估患者，一旦懷疑感染即“疑似”感染應(yīng)即刻評(píng)估器官功能狀態(tài)。在急診或普通病房，可進(jìn)行快速序貫性器官衰竭評(píng)分(quick sequential organ failure assessment，qSOFA),即評(píng)估患者的呼吸頻率、收縮壓和意識(shí)狀態(tài)，如果3個(gè)指標(biāo)中有兩個(gè)陽(yáng)性即可懷疑為Sepsis，此時(shí)應(yīng)與ICU一樣評(píng)估SOFA評(píng)分，如SOFA評(píng)分較先前qSOFA基礎(chǔ)值增加≥2分即診斷為Sepsis[2]。此流程將診斷和起始治療權(quán)利還給了臨床一線醫(yī)生，促進(jìn)了Sepsis的早期診斷和治療。

診斷Sepsis后，需經(jīng)驗(yàn)性給予抗菌藥物，要求普通病房或急診3 h內(nèi)給入，而ICU要求1 h內(nèi)給入。如何實(shí)現(xiàn)上述速度呢？一方面需要對(duì)臨床醫(yī)護(hù)人員關(guān)于感染及Sepsis診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行培訓(xùn)，而更為關(guān)鍵的是界定上述時(shí)間段的起點(diǎn)和終點(diǎn)。終點(diǎn)常定義為起始輸入正確抗菌素的時(shí)間點(diǎn)，起點(diǎn)即診斷Sepsis的零點(diǎn)。篩查感染的零點(diǎn)聯(lián)合參照輸入抗菌藥物和送檢體液標(biāo)本的時(shí)間點(diǎn)，先者為感染的零點(diǎn)，即如果先給予抗菌藥物，則送檢要求在其后24 h內(nèi)執(zhí)行；如果先送檢，抗菌藥物則要求在其后72 h內(nèi)輸入。篩查Sepsis的零點(diǎn)是在發(fā)現(xiàn)感染的基礎(chǔ)上，SOFA較qSOFA基礎(chǔ)值增加≥2分的時(shí)間點(diǎn)。在電子警示系統(tǒng)尚未成形時(shí)，Sepsis的篩查主要依賴于臨床一線醫(yī)護(hù)人員[6]。篩查陽(yáng)性由臨床診斷感染和發(fā)現(xiàn)器官功能障礙兩個(gè)部分組成。臨床診斷感染需熟練掌握不同部位感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)，然而更為重要的是及時(shí)發(fā)現(xiàn)器官功能障礙。與早期預(yù)警評(píng)分、全身炎癥反應(yīng)評(píng)分和qSOFA等床旁易評(píng)估指標(biāo)不同的是，SOFA評(píng)分更依賴于血?dú)狻⒀Ｒ?guī)、肝腎功能等實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)[3,7- 8]。在臨床實(shí)踐中應(yīng)重點(diǎn)培訓(xùn)臨床一線醫(yī)護(hù)人員熟練掌握SOFA指標(biāo)，及時(shí)進(jìn)行檢測(cè)并盡快獲取檢查數(shù)據(jù)，以增加篩查準(zhǔn)確度和敏感度。一項(xiàng)以護(hù)理為導(dǎo)向的研究中，護(hù)士每天工作開始前2 h對(duì)患者進(jìn)行Sepsis篩查，為期一個(gè)月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)245例患者中39例陽(yáng)性，改變了其中40%～50%患者的臨床醫(yī)療行為，如使用抗菌藥物、留取血培養(yǎng)、液體復(fù)蘇、檢測(cè)乳酸和轉(zhuǎn)入ICU等[9]。通過(guò)此類活動(dòng)，可促進(jìn)護(hù)理人員對(duì)篩查的理解，培訓(xùn)更多人員成為院內(nèi)Sepsis識(shí)別專家，不僅改進(jìn)了工作流程，更為重要的是改善了患者的預(yù)后[10]。研究發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)格執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)化篩查歷程，將每天至少多挽救一例患者的生命[11]。未來(lái)電子警示系統(tǒng)的推進(jìn)及其與人工篩查的有機(jī)結(jié)合，將使重癥感染篩查可能達(dá)到實(shí)時(shí)客觀。

3 血培養(yǎng)與中心導(dǎo)管問(wèn)題

SSC指南推薦，如懷疑Sepsis，在不延誤抗菌藥物使用的前提下應(yīng)常規(guī)進(jìn)行包括血培養(yǎng)在內(nèi)的所有懷疑部位的微生物標(biāo)本送檢，其中至少包括兩套血培養(yǎng)；如不懷疑導(dǎo)管相關(guān)血流感染，血培養(yǎng)可以來(lái)自穿刺的外周靜脈，或者一根導(dǎo)管的不同管腔；當(dāng)懷疑導(dǎo)管相關(guān)血流感染時(shí)，血培養(yǎng)至少應(yīng)一套來(lái)自導(dǎo)管，一套來(lái)自外周靜脈，且不排除拔除導(dǎo)管。IDSA認(rèn)為SSC指南中所說(shuō)的兩套血培養(yǎng)依據(jù)不足，在懷疑導(dǎo)管相關(guān)血流感染面臨多個(gè)導(dǎo)管腔或多根導(dǎo)管時(shí)，指南并未說(shuō)明應(yīng)從哪根導(dǎo)管或哪個(gè)導(dǎo)管腔留取血培養(yǎng)；同時(shí)，應(yīng)在面臨頑固性休克、難治病原微生物及持續(xù)菌血癥時(shí)才能拔除導(dǎo)管，而非僅僅是懷疑感染時(shí)就拔除導(dǎo)管。

首先關(guān)于血培養(yǎng)量的問(wèn)題，Cockerill等[12]在對(duì)163例血培養(yǎng)陽(yáng)性的患者研究中發(fā)現(xiàn)，1套血培養(yǎng)檢出率僅能達(dá)到65%，2套可達(dá)80%，3套才能達(dá)到96%。Lee等[13]研究發(fā)現(xiàn)，為了達(dá)到99%的檢出率，甚至需要4套血培養(yǎng)。為了配合當(dāng)前檢驗(yàn)技術(shù)，從目前臨床可操作性看，2套血培養(yǎng)可行性更好。至于應(yīng)從哪個(gè)導(dǎo)管取血進(jìn)行培養(yǎng)，即便是IDSA的導(dǎo)管相關(guān)血流感染指南中也并未明確給出。而在SSC指南中指出，不推薦盲目從所有位置留取培養(yǎng)，留取培養(yǎng)的決定權(quán)應(yīng)源自治療團(tuán)隊(duì)的仔細(xì)分析，而分析時(shí)間建議在不影響起始抗菌藥物使用的前提下可長(zhǎng)達(dá)45 min。關(guān)于拔除導(dǎo)管時(shí)機(jī)問(wèn)題，IDSA指南對(duì)此更為謹(jǐn)慎，其推薦了一攬子拯救方案，短期留置導(dǎo)管僅在毒力強(qiáng)的革蘭氏陰性桿菌、葡萄球菌、腸球菌、真菌、分枝桿菌等菌血癥時(shí)才能立即拔除[14]；然而，SSC指南明確指出病灶清除是治療Sepsis的關(guān)鍵措施，因此推薦任何血管內(nèi)植入物，一旦懷疑感染應(yīng)迅速拔除[5]，這是因?yàn)橹行撵o脈導(dǎo)管常常是Sepsis或感染性休克的起源，且權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)與收益比，拔除導(dǎo)管往往是最經(jīng)濟(jì)有效的治療。在一項(xiàng)真菌血癥的研究中，拔除導(dǎo)管是影響患者預(yù)后的保護(hù)因素[15]。

4 聯(lián)合治療與多藥治療

SSC指南將臨床應(yīng)用抗菌藥物的方式進(jìn)行了歸類和命名，其中清晰地闡述了聯(lián)合治療和多藥治療的概念。SSC認(rèn)為聯(lián)合治療是指在明確或疑似某種病原微生物感染時(shí)，使用多種抗菌藥物的不同作用機(jī)制以加速該微生物的清除；多藥治療是指在經(jīng)驗(yàn)性治療面臨未知病原菌為達(dá)廣泛覆蓋或在聯(lián)合治療面臨明確病原菌為加速病原菌清除時(shí)，而采取的多種抗菌藥物治療。多藥治療應(yīng)包括聯(lián)合治療。而IDSA認(rèn)為這兩個(gè)概念易混淆，且無(wú)強(qiáng)力數(shù)據(jù)支持針對(duì)一種病原微生物使用兩種抗菌藥物聯(lián)合治療有益。實(shí)際上，SSC指南已對(duì)經(jīng)驗(yàn)性聯(lián)合治療進(jìn)行了限制，其曾在2012年對(duì)合并粒缺發(fā)熱Sepsis患者推薦經(jīng)驗(yàn)性聯(lián)合抗菌藥物治療，但在2016年根據(jù)最新薈萃分析結(jié)果，僅對(duì)合并感染性休克患者推薦經(jīng)驗(yàn)性聯(lián)合治療，對(duì)非休克的粒缺患者不再推薦聯(lián)合治療[16]。雖然Brunkhorst等[17]的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)單藥不比聯(lián)合治療療效差，但其研究對(duì)象并非感染性休克患者。SSC指南更傾向于薈萃分析的研究結(jié)果，并強(qiáng)調(diào)啟動(dòng)經(jīng)驗(yàn)性聯(lián)合治療在當(dāng)患者初始癥狀改善后，推薦降階梯治療。

5 降鈣素原的地位

兩個(gè)學(xué)會(huì)均注意到在Sepsis抗菌藥物管理中，降鈣素原(procalcitonin，PCT)的地位明顯提高。2016年版SSC指南中增加了一條推薦，即可以監(jiān)測(cè) PCT水平以縮短Sepsis患者使用抗菌藥物的時(shí)間。然而IDSA仍認(rèn)為SSC指南應(yīng)推薦使用PCT而非只是“可以監(jiān)測(cè)”。雖然最近一項(xiàng)來(lái)自荷蘭的大規(guī)模多中心研究[18]發(fā)現(xiàn)，PCT導(dǎo)向抗菌藥物治療療程可縮短抗菌藥物治療時(shí)間并改善患者預(yù)后，但先前的薈萃研究[19]卻不支持PCT對(duì)療程和患者預(yù)后的影響。而SSC指南更看重薈萃研究的結(jié)果，納入荷蘭這項(xiàng)最新研究能否改變薈萃分析的結(jié)果目前仍未可知。因此，SSC指南僅推薦“可以監(jiān)測(cè)”而非“應(yīng)該使用”。

6 藥代/藥效動(dòng)力學(xué)

SSC指南推薦，Sepsis或感染性休克患者抗菌藥物的使用劑量，應(yīng)基于目前公認(rèn)的藥代/藥效動(dòng)力學(xué)原則以及每種藥物的特性進(jìn)行優(yōu)化。然而IDSA仍然要求SSC指南應(yīng)指出如何進(jìn)行優(yōu)化，如何給予起始負(fù)荷劑量和維持劑量。

需要指出的是，Sepsis患者的病情非常復(fù)雜，藥物分布容積、清除率、結(jié)合率等受到藥物特征、器官功能、血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)、體外循環(huán)等多種因素影響，目前既無(wú)充足證據(jù)，也無(wú)任何指南給出明確的推薦意見[20]。如抗菌藥物初始劑量需要計(jì)算表觀分布容積和目標(biāo)藥物濃度，表觀分布容積受到液體復(fù)蘇、液體移動(dòng)等因素的影響，而藥物濃度又受到給藥方式、代謝方式、清除方式等因素的影響，很難進(jìn)行精確的計(jì)算，實(shí)時(shí)治療濃度監(jiān)測(cè)可能是解決途徑，然而監(jiān)測(cè)的頻率和方法目前很難給出推薦意見。

7 是否應(yīng)短暫預(yù)防性使用抗菌藥物？

SSC指南提出，對(duì)于非感染原因引起的嚴(yán)重炎癥狀態(tài)，即使是重癥胰腺炎、燒傷等，也不推薦預(yù)防性持續(xù)應(yīng)用全身抗菌藥物[5]。這源于一些薈萃分析質(zhì)疑對(duì)燒傷和重癥胰腺炎患者持續(xù)使用抗菌藥物預(yù)防的益處[21- 22]。其實(shí)這個(gè)意見的推薦級(jí)別為最佳臨床實(shí)踐聲明(best practice statement,BPS)。這是2016年版指南的特征，針對(duì)一些臨床雖然缺乏證據(jù)，但屬于實(shí)踐中低風(fēng)險(xiǎn)的常識(shí)問(wèn)題，給出強(qiáng)烈支持的推薦意見。

IDSA對(duì)SSC指南中的“持續(xù)”一詞提出了質(zhì)疑，指出無(wú)感染即無(wú)使用抗菌藥物的指征。SSC指南中推薦意見的序文指出，某些特殊的有創(chuàng)操作前短暫應(yīng)用抗菌藥物可能有益，雖然目前并無(wú)充足的證據(jù)。

8 抗菌藥物使用療程

IDSA指出，SSC指南中關(guān)于Sepsis應(yīng)用抗菌藥物7～10 d過(guò)于簡(jiǎn)單，應(yīng)該看到最近在腹腔感染、社區(qū)肺炎等方面的進(jìn)展。然而SSC指南顯然注意到了這一點(diǎn)，其后兩條推薦意見中分別強(qiáng)調(diào)了何時(shí)應(yīng)延長(zhǎng)抗菌藥物使用療程(如金黃色葡萄球菌菌血癥、真菌及病毒感染、粒缺等免疫缺陷)，何時(shí)應(yīng)縮短療程(如病灶去除的腹腔感染、社區(qū)肺炎、院內(nèi)獲得性肺炎、急性腎盂腎炎等)，并指出最多可縮短至4 d[23- 26]。

9 小結(jié)

SSC指南是美國(guó)重癥醫(yī)學(xué)會(huì)(Society of Critical Care Medicine，SCCM)、歐洲重癥醫(yī)學(xué)會(huì)(European Society of Intensive Care Medicine，ESICM)以及國(guó)際Sepsis論壇重癥感染專家共同智慧的結(jié)晶，從2004年第一次提出以來(lái)，每4年更新一次。指南以循證醫(yī)學(xué)為依據(jù)，根據(jù)最新重癥醫(yī)學(xué)領(lǐng)域臨床研究進(jìn)展，采用Grade證據(jù)分級(jí)提出推薦意見。2016年版SSC指南包含來(lái)自25個(gè)國(guó)際重癥感染組織的55名專家根據(jù)655篇參考文獻(xiàn)提出的93條推薦意見，其中32條為強(qiáng)烈推薦、39條為弱推薦，18條為最佳臨床實(shí)踐推薦、4條為未形成推薦意見。內(nèi)容涉及液體復(fù)蘇、感染篩查、血管活性藥物應(yīng)用、初始抗菌藥物治療、機(jī)械通氣、營(yíng)養(yǎng)等21個(gè)領(lǐng)域[9]，字斟句酌，具有顯著的循證醫(yī)學(xué)特征。

同時(shí)2016年版Sepsis和感染性休克的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)是SCCM及ESICM委派的19名擁有重癥感染病理生理研究、臨床試驗(yàn)及流行病學(xué)專業(yè)背景的專家， 通過(guò)電子病歷資料分析、文獻(xiàn)評(píng)閱及投票達(dá)成的專家共識(shí)。電子病歷涵蓋美國(guó)匹茲堡大學(xué)醫(yī)學(xué)中心10家醫(yī)院2010年1月1日至2012年12月31日疑似感染的130萬(wàn)例患者，以及706 399例來(lái)自美國(guó)其他醫(yī)院和美國(guó)以外醫(yī)院的患者。文獻(xiàn)評(píng)閱主要是對(duì)發(fā)表于1992年1月1日至2015年12月25日的臨床研究進(jìn)行薈萃分析[27- 28]，然后用德爾菲法對(duì)這些結(jié)果進(jìn)行匿名投票， 以達(dá)成共識(shí)性意見，最后將共識(shí)性意見發(fā)送給國(guó)際相關(guān)專業(yè)的學(xué)會(huì)或組織，以獲取支持。遺憾的是，在與IDSA的溝通中未達(dá)成共識(shí)。期望這樣的分歧是不同學(xué)會(huì)對(duì)Sepsis認(rèn)知的差異，是促進(jìn)不同學(xué)科溝通和學(xué)術(shù)良性發(fā)展的正能量。

Sepsis是重癥醫(yī)學(xué)關(guān)注的熱點(diǎn)問(wèn)題，其不同于普通感染，是感染誘發(fā)的機(jī)體反應(yīng)失調(diào)而導(dǎo)致危及生命的器官功能障礙。Sepsis治療具有時(shí)效性，延遲治療將明顯危及患者生命，因此起始治療從疑似開始。培訓(xùn)臨床一線醫(yī)護(hù)人員Sepsis概念、診斷及篩查流程，從接診開始進(jìn)行篩查，有利于早期發(fā)現(xiàn)Sepsis患者，早期開始治療。Sepsis概念及治療理念來(lái)源于臨床大數(shù)據(jù)和循證醫(yī)學(xué)的支持，又用于臨床研究和實(shí)踐，并不斷更新。爭(zhēng)議是學(xué)術(shù)的特征，期待其他相關(guān)學(xué)科能逐步接受重癥醫(yī)學(xué)的工作理念，盡早取得共識(shí)，以促進(jìn)學(xué)術(shù)的良性發(fā)展。