Sepsis與感染性休克的治療：爭議中前行

康 焰

四川大學華西醫(yī)院重癥醫(yī)學科， 成都 610041

Sepsis在《第三版Sepsis與感染性休克定義國際共識》(下文簡稱Sepsis 3.0)中被定義為宿主對感染的反應失控所導致的危及生命的器官功能障礙。感染性休克是Sepsis較嚴重的狀況，存在一般處理(初始的液體治療及給予小劑量血管活性藥物)不能改善的循環(huán)、細胞/代謝異常，具有較高的死亡率[1]。及早識別和干預對提高患者生存率極為重要?；谶@一目的，2002年，由美國重癥醫(yī)學會、歐洲重癥醫(yī)學會和國際Sepsis論壇共同發(fā)起了“拯救Sepsis運動(Surviving Sepsis Campaign，SSC)”，并從2004年起，每4年更新一次SSC指南，在全球范圍內(nèi)規(guī)范Sepsis的診斷和治療，顯著降低了其病死率。2017年1月，2016年版指南在廣大重癥醫(yī)生的頷首期待中如期更新。但隨后，美國感染病學會(Infectious Disease Society of America，IDSA)即在其官方期刊ClinInfectDis發(fā)表公開聲明：不再支持2016年版SSC指南。迄今為止，SSC尚未就IDSA的這份聲明作出回應。IDSA與SSC在新版指南中關(guān)于Sepsis診治方面存在的巨大分歧，使許多臨床醫(yī)生在Sepsis的決策中陷入了迷茫。如何看待SSC及IDSA的爭議，更好地在臨床上運用新指南，使臨床決策更合理、臨床措施更規(guī)范？本文嘗試從臨床診治角度，以及Sepsis和感染性休克中感染相關(guān)診斷、治療兩個方面來解讀二者針對SSC最新指南的分歧，力圖理清分歧的基點，以期對臨床醫(yī)生有所幫助。

1 Sepsis及感染性休克的定義

既往指南將Sepsis定義為感染引起的全身炎癥反應綜合征，著重強調(diào)感染；而Sepsis 3.0將其定義為宿主對感染的反應失控導致危及生命的器官功能障礙，更多強調(diào)的是宿主對感染應對失調(diào)。尤其對于感染性休克，強調(diào)細胞/代謝異常，從分子及生化層面說明機體面對感染時所發(fā)生的極其復雜的病理生理改變。故Sepsis將不再分為一般感染與嚴重感染，感染性休克作為Sepsis中合并嚴重循環(huán)障礙及細胞代謝紊亂的狀態(tài)，病情更為嚴重，死亡風險更高。但二者的臨床表現(xiàn)均是“危及生命的器官功能障礙”，病理生理改變的本質(zhì)是機體對感染所致的反應失控導致的細胞及代謝嚴重紊亂。

毋庸置疑，感染是誘發(fā)Sepsis的首要因素，而IDSA認為40%被診斷為Sepsis的重癥患者實際上不是感染，并非真正的Sepsis，因此擔心按照SSC指南，將會導致Sepsis的過度診斷及治療[2]。故臨床上明確Sepsis及感染性休克的診斷極為重要。

2 Sepsis及感染性休克的診斷

對于Sepsis及感染性休克的診斷，可通過臨床診斷和實驗室診斷兩種概念幫助識別。

2.1 臨床診斷

2016年版 SSC指南并未明確涉及Sepsis的臨床診斷。根據(jù)其定義，Seymour等[3]篩查了美國130萬份電子健康記錄，對疑似感染患者進行分析后發(fā)現(xiàn)，使用快速序貫性器官衰竭評分(quick sequential organ failure assessment，qSOFA)[呼吸頻率≥22次/min、Glasgow評分≤13分、收縮壓≤100 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，每項記1分]來評價存在器官功能障礙，可幫助診斷Sepsis。

感染性休克臨床表現(xiàn)為嚴重循環(huán)障礙(持續(xù)低血壓)，在充分液體復蘇后平均動脈壓仍需使用血管活性藥物才能維持≥65 mm Hg，微循環(huán)灌注不良，出現(xiàn)高乳酸血癥(血清乳酸濃度>2 mmol/L)?；诖诵纬闪薙epsis及感染性休克的臨床診斷流程：(1)對于疑似感染患者，當qSOFA≥2分時，進一步核實患者器官功能障礙狀況，若SOFA≥2分，表示存在器官功能障礙，應高度懷疑Sepsis；(2)當經(jīng)過充分的液體復蘇，平均動脈壓仍需使用血管活性藥物才能維持≥65 mm Hg，且血清乳酸濃度>2 mmol/L，則高度懷疑感染性休克。但這一診斷流程更多適用于急診患者，對原本即存在各器官功能障礙的重癥患者，其適用性有所下降，故需要實驗室診斷作為參照標準。

2.2 實驗室診斷

2.2.1 微生物培養(yǎng)

2016年版SSC指南推薦，對于疑似Sepsis或感染性休克患者，在不顯著延遲抗菌藥物治療的前提下，推薦常規(guī)采樣進行微生物培養(yǎng)。多項研究表明，在使用抗菌藥物之前采樣可明顯增加微生物培養(yǎng)的陽性率，有助于明確致病微生物而采取針對性治療，同時為初始抗感染的經(jīng)驗性治療向目標性治療、降階梯治療提供微生物學證據(jù)[4- 5]。這對減少微生物耐藥、降低藥物不良反應、節(jié)約醫(yī)療成本、提高患者生存率至關(guān)重要。但實際操作中需要評估采集標本難易程度及所需時間，對于采集樣本可能延誤抗菌藥物治療，或患者具有高死亡風險的情況更傾向于快速使用抗菌藥物。

對于感染部位難以確定，疑似Sepsis或感染性休克的患者，在抗菌藥物使用前所有部位標本均應被采集，包括血標本、腦脊液、小便、傷口、呼吸道分泌物等。但需要侵入性操作才能采集的標本如支氣管鏡或手術(shù)則不被推薦。需要強調(diào)的是，廣泛培養(yǎng)可能會引起定植菌的誤判而導致抗菌藥物使用不恰當。當通過患者病史或臨床檢查已明確提示某一部位感染時，則不需要采集其它部位標本。血標本包括靜脈血標本及導管血標本，對血標本采集的爭議從未停止過。

對于無導管置入的患者或不懷疑導管相關(guān)血流感染時，至少應采集兩套外周血標本(革蘭陽性菌培養(yǎng)標本+革蘭陰性菌培養(yǎng)標本，各兩套)，陽性檢出率可達80%[6]。而對于導管置入時間>48 h，其它部位均無臨床感染證據(jù)，高度懷疑導管相關(guān)血流感染的患者，需要采集的血標本則包括一套外周血標本及一套導管血標本[4]。IDSA針對SSC指南中血培養(yǎng)及導管相關(guān)血流感染提出了許多爭議，如體內(nèi)有多個內(nèi)置管道的患者如何抽取培養(yǎng)問題，導管相關(guān)隧道感染如何診斷問題等。

關(guān)于外周血培養(yǎng)的留取，筆者建議，如并未懷疑導管相關(guān)感染，外周血標本采集可考慮從同一靜脈穿刺處獲取、從不同靜脈管路獲取或從同一靜脈管路的多腔導管獲取。但如高度懷疑導管相關(guān)血流感染，而體內(nèi)又具有多根內(nèi)置管道時，則應優(yōu)先考慮留置時間長、局部有感染相關(guān)癥狀的導管。另外，為保證診斷準確且快速，應根據(jù)臨床情況決定是否需從不同管道中獲取血培養(yǎng)。至于隧道感染，在內(nèi)置管道的維護中，應密切關(guān)注局部體征，做到及時發(fā)現(xiàn)并及時處理。相信隨著質(zhì)疑聲音越來越多，這些問題會在以后的指南中逐漸明確和規(guī)范。

微生物培養(yǎng)結(jié)果是Sepsis診斷的最重要標準，但其陽性檢出率畢竟有限，尋找快速而準確的生物標志物來診斷Sepsis及感染性休克已成為目前迅速發(fā)展的領(lǐng)域。

2.2.2 生物標志物

目前尚無診斷感染的金標準。若患者已出現(xiàn)如低血壓、高乳酸血癥等休克癥狀，再挽救生命及器官功能障礙則為時已晚，患者的病死率、住院時間及費用亦明顯增加。因此，尋找能早期識別感染的生物標志物將成為早期診斷Sepsis和感染性休克的關(guān)鍵。

感染引起的宿主免疫反應涉及多個標志物，如C反應蛋白、可溶性髓系細胞觸發(fā)受體1、白細胞介素- 6、白細胞介素- 8、可溶性尿激酶纖溶酶原激活物受體及降鈣素原(procalcitonin，PCT)[7- 11]。目前使用較廣泛的PCT在感染診斷中的價值備受爭議。研究提示，PCT對Sepsis及非感染性炎癥綜合征的鑒別診斷具有幫助[12- 15]，Wacker等[16]的薈萃分析亦發(fā)現(xiàn)，PCT對于Sepsis患者的早期診斷具有幫助，但解讀結(jié)果時需結(jié)合患者病史、體征、體格檢查及微生物風險評估。2016年版SSC指南提出PCT可用于Sepsis患者，但未明確如何使用PCT，故引發(fā)了IDSA的非議。與其他目前已知的生物標志物相比，PCT對Sepsis的早期診斷有所幫助，但因Sepsis患者疾病本身的復雜性，PCT的診斷潛能值得進一步挖掘。

3 Sepsis及感染性休克的治療

3.1 抗菌藥物治療的時機

抗菌藥物的延遲使用將明顯增加Sepsis或感染性休克患者的病死率，故SSC指南站在積極挽救患者生命的立場，推薦在識別Sepsis或感染性休克患者后1 h內(nèi)盡早啟動靜脈抗菌藥物治療。IDSA站在擔心抗菌藥物廣泛使用會增加非感染患者暴露的立場，認為不應規(guī)定1 h內(nèi)即啟動抗菌藥物治療。而開始時間應從生命體征變化(發(fā)熱、血壓降低)算起，還是從Sepsis陽性篩查時間算起，或是從發(fā)現(xiàn)器官功能不全算起，指南亦未明確，容易引起混亂。

這實際上是一個很復雜的臨床問題。重癥醫(yī)生面對此類問題時，需充分評估患者病情，平衡廣譜抗菌藥物使用帶來的風險/效益比，以及識別Sepsis及感染性休克所需的時間。若患者病情極重、感染風險較大、有明確/不明確部位的感染表現(xiàn)而高度懷疑Sepsis或感染性休克則建議立即使用；若患者Sepsis或感染性休克的可能性小，不能排除非感染性炎癥，則有理由等待更有說服力的證據(jù)來幫助識別是否為Sepsis或感染性休克。關(guān)于啟動時間，如已識別為Sepsis或感染性休克，盡早使用抗菌藥物，可顯著降低患者病死率。SSC組織和IDSA的爭議，讓臨床醫(yī)生清楚地認識到，在啟動Sepsis或感染性休克患者抗菌藥物治療時，既要優(yōu)先考慮患者治療獲益問題，亦應考慮其可能帶來的耐藥風險。

3.2 抗菌藥物的種類

Sepsis，尤其是感染性休克最常見的病原體是革蘭陰性菌、革蘭陽性菌或二者混合感染，一部分患者(如免疫低下、燒傷等)還可能有侵襲性真菌及其他不典型病原體感染，醫(yī)院獲得性感染?？赡苁悄退幖毦腥尽Ｒ虼嗽赟epsis或感染性休克患者選用抗菌藥物時，應充分結(jié)合患者既往史、評估多重耐藥菌感染風險。

2016年版SSC指南建議，在未明確病原體感染時，可經(jīng)驗性應用廣譜抗菌藥物，必要時進行抗菌藥物聯(lián)合治療。但在感染性休克患者中因考慮混合感染普遍存在，建議“多藥聯(lián)合治療”。正如IDSA所質(zhì)疑的，需清楚認識到多藥聯(lián)合治療與多藥治療并非同一概念。

抗菌藥物的聯(lián)合應用是指為了增加抗菌藥物的療效，縮短病程，減少副作用及細菌耐藥性的產(chǎn)生，使用兩種或兩種以上抗菌藥物的策略；而為了增加經(jīng)驗性治療的抗菌譜則稱為多藥治療。在敏感菌或致病菌耐藥水平低的醫(yī)院發(fā)生的Sepsis或感染性休克患者，聯(lián)合治療存在極大爭議，療效可能并不比單藥治療好，還可能增加細菌耐藥和藥物副作用；而對于病情極重、感染不明且多重耐藥菌感染風險高的患者，聯(lián)合用藥或多藥治療則凸顯了其優(yōu)勢。

值得一提的是，在利用聯(lián)合藥物疊加及增強效應或增加抗菌譜的同時，絕不能忽視藥物藥代/藥效動力學(pharmacokinetics/pharmacodynamics,PK/PD)中的互斥及毒性作用。因此，多藥使用時，應考慮藥物與溶劑配伍、多種藥物經(jīng)同一靜脈通路輸注時的相互影響等，以達到最佳療效的同時，降低不良反應。

3.3 抗菌藥物治療療程

不管是SSC指南還是IDSA均推薦在廣譜抗菌初始治療后，一旦確定微生物及藥敏結(jié)果，或患者臨床癥狀已有明顯改善，均需將經(jīng)驗性廣譜抗菌方案轉(zhuǎn)為窄普、單一針對性用藥方案(降階梯策略)。若初始治療啟動了聯(lián)合治療或多藥治療，當感染癥狀緩解后(每日評估)，應停止使用聯(lián)合或多藥治療方式，進行抗菌藥物的降階梯治療。

SSC指南推薦，對于大多數(shù)感染相關(guān)的Sepsis或感染性休克患者，抗菌藥物療程為7～10 d，但同時也認為如果感染源控制較為困難，臨床癥狀改善緩慢，真菌、金黃色葡萄球菌菌血癥或免疫缺陷等情況可延長抗菌藥物使用療程，而對于感染源有效控制，臨床快速緩解的腹腔或尿路感染相關(guān)Sepsis可縮短抗菌藥物的使用療程。但IDSA卻認為SSC指南雖然對部分感染時間作了解釋，但總的來說推薦過于籠統(tǒng)，導致有些感染可能治療不足而有些感染治療過度，比如腹腔感染在感染源控制基礎(chǔ)上僅需4 d，社區(qū)獲得性肺炎需要5 d，醫(yī)院獲得性肺炎需要7 d，故應盡可能細化，根據(jù)感染具體情況決定治療時間。

重癥患者具有臨床復雜性。宿主、微生物及二者相互作用情況，對抗菌藥物的反應、感染源的控制情況等均是抗菌藥物使用中需要考慮的“動態(tài)” 因素，故其具體使用方案應根據(jù)上述因素整體評估。此外，研究顯示，使用PCT導向治療的病例組在抗生素使用療程上比常規(guī)治療的對照組更短[12,17]。

因此SSC指南推薦的7～10 d治療療程，可作為基本參考，需依據(jù)患者個體進行臨床綜合評估和決策，既要避免抗感染療程不足，也不能因療程過長而增加不良反應及治療費用。

4 小結(jié)

2016年版SSC指南是對過去4年Sepsis或感染性休克診療的更新和總結(jié)。這是任何單一研究無法比擬的，且其推薦意見可參照證據(jù)等級給予不同臨床考慮，增加了臨床指南的實用性，也提高了使用的依從性。盡管IDSA對2016 年版SSC指南在感染的診斷與鑒別診斷，經(jīng)驗性抗菌藥物治療的時機、療程，血培養(yǎng)與導管血培養(yǎng)標本的獲取，聯(lián)合用藥效益/風險比，PCT使用，PK/PD等方面均表達了強烈的不同意見，本質(zhì)緣于二者所面臨的主要患者群體不同，治療的核心目標以及專業(yè)的關(guān)注點亦不盡相同。 “學但窮源自不疑”，對醫(yī)學問題追根溯源，不同角度的爭議，只會讓對這一問題的認識更加深入和明晰。

2016年版SSC指南站在以積極挽救患者生命為要務(wù)的角度提倡一旦確認Sepsis或感染性休克應盡早使用廣譜抗菌藥物，尤其對于感染性休克有較高耐藥風險的患者推薦多藥聯(lián)合使用，并充分考慮抗菌藥物使用時的PK/PD及使用療程。強調(diào)使用抗菌藥物之前應恰當采取血培養(yǎng)，以利于之后的目標治療及降階梯治療。而IDSA站在優(yōu)化抗感染治療的角度，希望SSC指南對抗菌藥物使用的每一細節(jié)均嚴格把控，進行更精準的推薦及建議，最大程度提高Sepsis及感染性休克的確診率，優(yōu)化抗菌藥物使用方案及療程，以避免不恰當?shù)目咕幬锸褂茫档涂咕幬镞^度使用可能帶來的副作用，是對SSC指南提出了更高、更細、更精準的要求。SSC指南和IDSA針對Sepsis和感染性休克治療關(guān)注要點的不同，就像天平的兩端，需要更加仔細全面考慮各相關(guān)因素，根據(jù)臨床具體情況找到最佳平衡點進行治療。這樣的爭議，也在“倒逼”指南不斷完善，更好地應用于臨床。

春秋戰(zhàn)國時期諸子百家爭鳴創(chuàng)造了中國古代燦爛的思想文化，Sepsis及感染性休克的治療也正是如此。爭議，才會促使更多研究探尋Sepsis和感染性休克的真正核心病理，才能使指南無限接近真相。爭議，無疑是Sepsis和感染性休克前行的動力！