參附注射液治療膿毒癥心肌抑制的研究進(jìn)展※

楊 莉 岳金芳 羅苑苑 林新峰

膿毒癥是ICU患者主要的死亡原因，其高發(fā)病率、高病死率、高耗資和發(fā)病率持續(xù)增加的特點(diǎn)使其一直以來(lái)都是重癥疾病領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。心肌抑制是膿毒癥常見(jiàn)的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，同時(shí)也是影響膿毒癥預(yù)后的關(guān)鍵和重要因素[1-2]。對(duì)于膿毒癥心肌抑制的機(jī)制早已形成一定的共識(shí)，循環(huán)中的心肌抑制因子包括白細(xì)胞介素1、6（IL-1、6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、內(nèi)皮素-1（ET-1）等，可以直接抑制心肌收縮[3-4]。參附注射液由紅參、黑附片提取物組成，其主要有效成分為人參皂苷及烏頭堿，常用于四肢厥冷、大汗、虛脫等陽(yáng)氣脫證，在臨床主要用于治療休克和心力衰竭等急危重病。本文結(jié)合膿毒癥心肌抑制的西醫(yī)治療現(xiàn)狀及中醫(yī)認(rèn)識(shí)，就參附注射液在治療膿毒癥心肌抑制的相關(guān)方面的研究進(jìn)行概述。

1 膿毒癥心肌抑制西醫(yī)治療現(xiàn)狀

目前西醫(yī)治療膿毒癥心肌抑制的方法有：抗感染、血管活性藥物的應(yīng)用、機(jī)械通氣、強(qiáng)心利尿及持續(xù)腎替代治療，雖然這些方法能夠緩解患者癥狀，但仍無(wú)法有效阻止患者心功能繼續(xù)惡化，早期聯(lián)合運(yùn)用中醫(yī)藥治療在膿毒血癥心功能保護(hù)中一直備受關(guān)注，從中醫(yī)角度探索有效的治療措施很有必要。

2 中醫(yī)對(duì)膿毒癥心肌抑制的認(rèn)識(shí)

膿毒癥心肌抑制臨床癥狀有心悸、紫紺、胸悶、胸痛、咳喘、水腫、嚴(yán)重者伴有休克，上述癥狀在中醫(yī)屬于“胸痹”“怔忡”“驚悸”“痰飲”“脫證”“血證”“厥證”等范疇[5]，《傷寒明理論》記載“驚悸”“一者氣虛，二者痰飲”，根據(jù)“心主血脈”、“脾主運(yùn)化”、“腎者水臟，主津液”，慢性心力衰竭臨床上多見(jiàn)于“虛證”，早期屬于心氣心陽(yáng)虧虛，引起瘀血內(nèi)阻；中期水道失調(diào)，水濕內(nèi)停；晚期水濕泛濫。實(shí)質(zhì)上，慢性心力衰竭始動(dòng)因素是心氣虛衰，病理上則為血瘀。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，心臟的正常搏動(dòng)依賴(lài)心氣、心陽(yáng)的鼓動(dòng)和溫煦，心之氣陽(yáng)是維持血液循環(huán)的基本動(dòng)力。心之氣陽(yáng)不足，推動(dòng)乏力，則氣血運(yùn)行不暢，瘀阻心脈，甚則血瘀水停，心失所養(yǎng)，導(dǎo)致心主血脈功能的紊亂與衰竭，出現(xiàn)心功能不全的臨床表現(xiàn)。所以，治療應(yīng)溫陽(yáng)益氣，使陽(yáng)氣得振，瘀血得散，心脈得暢，諸癥緩解[6]。

3 參附注射液的藥理作用機(jī)制

現(xiàn)代藥理研究證明，參附注射液內(nèi)含人參皂甙、烏頭類(lèi)生物堿等有效成分。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及藥理實(shí)驗(yàn)證實(shí)：（1）參附注射液所含的烏頭類(lèi)生物堿不僅能刺激β受體提高心肌搏動(dòng)頻率和幅度，顯著增強(qiáng)心肌收縮力，增加心輸出量，尚有興奮α受體作用，恢復(fù)血管功能，增加冠狀動(dòng)脈和腎流量；（2）參附注射液中的人參皂甙能減慢心率，減少心肌耗氧量，擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈和周?chē)?，降低心臟前后負(fù)荷，提高心臟泵血功能以及改善心肌缺血時(shí)游離脂肪酸代謝紊亂，抑制Na-K-ATP酶的活性，改善心臟舒張和收縮功能。

4 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究

趙慶峰等[7]通過(guò)建立大鼠心肌細(xì)胞損傷模型，觀察參附湯對(duì)血管緊張素II對(duì)大俗好心肌細(xì)胞能量代謝的影響，結(jié)果顯示參附湯血管緊張素II所致肥大心肌細(xì)胞的能量代謝具有一定的改善作用。鄧萌等[8]利用大鼠心力衰竭模型，探討參附注射液對(duì)心力衰竭大鼠氧化應(yīng)激及細(xì)胞凋亡的影響，結(jié)果顯示參附注射液可降低氧化應(yīng)激水平，抑制蛋白凋亡，從而改善心衰大鼠心功能，其機(jī)制可能與上調(diào)凋亡抑制蛋白Bcl-2，下調(diào)促凋亡蛋白的表達(dá)有關(guān)。何建宇等[9]通過(guò)快速輸液和大劑量腎上腺素注射兩種方法分別制作家貓急性肺水腫和心衰模型，結(jié)果顯示參附注射液強(qiáng)心作用強(qiáng)度與一次給藥劑量有關(guān)；但對(duì)正常血壓影響不明顯。鄭思道等[10]通過(guò)心力衰竭大鼠模型，證實(shí)參附注射液能夠抑制實(shí)驗(yàn)性心力衰竭大鼠心肌凋亡，其作用機(jī)制與下調(diào)促凋亡基因Bax、Fas和FasL表達(dá)的作用相關(guān)。李石清等[11]從整體動(dòng)物、細(xì)胞以及超微結(jié)構(gòu)等水平都證實(shí)了參附注射液可以改善心力衰竭大鼠的心功能，其機(jī)制可能是增加肌漿網(wǎng)內(nèi)鈣含量，減少心衰時(shí)心肌細(xì)胞的超微結(jié)構(gòu)損傷，從而達(dá)到改善心衰、保護(hù)心臟的作用。姜麗等[12]通過(guò)制作心源性休克模型大鼠，證實(shí)參附注射液抗早、中期心源性休克模型大鼠血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)量效曲線多呈良好的“S”型，以中期模型最為明顯，提示中劑量范圍為有效治療劑量，折合成臨床用量約為37.1～112 mL/人，為臨床用藥提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

5 臨床對(duì)照研究

程智敏等[13]將80例急性心衰患者，隨機(jī)分為對(duì)照組和研究組，每組40例，2組均常規(guī)治療，研究組在此基礎(chǔ)上加用參附注射液，2組均治療7 d，證實(shí)急性心功能衰竭患者輔加參附注射液進(jìn)行治療，可顯著改善患者的心功能狀態(tài)，可減低心肌細(xì)胞外基質(zhì)的MMP-3生成，提高TIMP-1的表達(dá)，延緩心衰患者的心肌重構(gòu)過(guò)程。李志芳等[14]選取100例ADHF患者，隨機(jī)分為參附注射液組和對(duì)照組，證實(shí)參附注射液能改善ADHF患者心功能，其機(jī)制可能為降低促炎性因子，升高抗炎性因子表達(dá)，糾正心力衰竭時(shí)兩者的失衡狀態(tài)。陳光遠(yuǎn)等[15]選取104位心衰患者，做類(lèi)似研究，證實(shí)急性心衰患者在治療時(shí)加用參附注射液，不僅能提高治療效果，還能有效改善心功能、緩解心衰，患者恢復(fù)好。米達(dá)輝等[16]對(duì)心力衰竭患者在進(jìn)行改善原發(fā)病病情基礎(chǔ)上使用參附注射液進(jìn)行治療，可以顯著改善心衰主要指標(biāo)，并且可提高患者的心血管功能，具有極高的臨床用藥價(jià)值。潘孔銓等[15]選取慢性心力衰竭患者74例為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和參附注射液組，各37例，證實(shí)參附注射液治療可有效降低慢性心力衰竭患者血清NT-ProBNP、HCY水平，改善心功能，提高臨床治療效果。

[1]張玲，時(shí)雨.兒童肺炎支原體感染診治進(jìn)展[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)藥雜志，2009，11(8):136-137

[2]Hayakawa M，Taguchi H，Kamiya S.Animal model of Mycoplasmapneumoniaeinfection using germfreemice[J].Clin Diagn Lab Immunol，2002，9(3):669.

[3]Waisbren BA.Bacteremia due to gram-negative bacilli other thanthe Salmonella:a clinicsl and therapeutic study[J].AMA Arch InternMed，1951，88(4):467.

[4]Calvin JE，DriedgerAA，Sibbald WJ.An assessment of myocardialfunction in human sepsis utilizing ECG gated cardiac scintigraphy[J].Chest，1981，80(5):579.

[5]李洪雷.參附注射液治療心力衰竭研究進(jìn)展[J].中國(guó)中醫(yī)急癥，2013，22(2):276-277.

[6]葉春祥，劉治坤.參附注射液治療心力衰竭研究現(xiàn)狀[J].長(zhǎng)治醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2009，23(3):318-320.

[7]趙慶峰，何星清，張大方.參附注射液對(duì)血管緊張素II所致大鼠肥大心肌細(xì)胞能量代謝的影響[J].教育現(xiàn)代化，2016，32(10):178-179.

[8]鄧萌，郭麗，張麗.參附注射液對(duì)心力衰竭大鼠應(yīng)激及細(xì)胞凋亡的影響[J].中國(guó)中醫(yī)急癥，2017，26(8):401-1404.

[9]何建宇，林超明.參附注射液對(duì)急性左心衰動(dòng)物模型血流動(dòng)力學(xué)改變的影響[J].中國(guó)中醫(yī)急癥，2005，14(7):667-669.

[10]鄭思道，吳紅金，余少平.參附注射液對(duì)實(shí)驗(yàn)性心力衰竭大鼠心肌細(xì)胞凋亡干預(yù)作用的研究[J].中華中醫(yī)藥雜志，2012，27(11):2972-2975.

[11]李石清，宋潔，張春椿.參附注射液對(duì)慢性心衰大鼠心功能及心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度的影響[J].浙江中醫(yī)雜志，2017，52(6):435-437.

[12]姜麗，余蘭彬，姚蓉.參附注射液抗早、中期心源性休克血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)的量效關(guān)系研究[J].時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥，2017，28(5):1247-1250.

[13]程智敏.參附注射液對(duì)急性心衰患者心功能、TIMP-1、MMP-3的影響研究[J].中國(guó)處方藥，2016，15(25):108-109.

[14]李志芳，姚瑞，李莉.參附注射液治療急性失代償性心力衰竭的隨機(jī)對(duì)照臨床研究[J].中華老年心腦血管病雜志，2017，19(1):31-34.

[15]陳光遠(yuǎn)，何濤，邊毓堯.急性心衰采用參附注射液治療的效果觀察[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2017，12(9):117-118.

[16]米達(dá)輝，吳才，孫建東.參附注射液治療心力衰竭療效分析[J].中西醫(yī)結(jié)合心血管病雜志，2016，4(10):137-138.