高血壓相關(guān)心力衰竭的現(xiàn)狀淺談

譚汝琪，田國平

根據(jù)流行病學(xué)數(shù)據(jù)特點(diǎn)，高血壓有增加心力衰竭的風(fēng)險。我國高血壓伴心衰比率達(dá)54.6%，而此數(shù)據(jù)在發(fā)達(dá)國家更高。雖然由高血壓→左室肥厚/心肌梗死→心臟功能障礙→心衰的演變過程大多經(jīng)歷較長時間，但是，從心衰終末期到死亡過程進(jìn)展較快，僅需數(shù)月時間，甚至更短的時間。血壓升高程度和病程與冠心病事件、心力衰竭、心律失常、心血管病死亡、腦卒中和終末期腎病的發(fā)生發(fā)展存在著直接或間接關(guān)系。

排除年齡和心衰其他危險因素后，就血壓而言，高血壓患者較血壓正常人群發(fā)生心力衰竭的相對危險度顯著增加。若高血壓長期未得到有效控制，心臟長期處于高后負(fù)荷工作狀態(tài)，最終導(dǎo)致高血壓性心臟病以及其他重要靶器官損傷，形成“高血壓-靶器官損害-并發(fā)癥”事務(wù)鏈。隨著社會人口老齡化，高血壓發(fā)病率不斷增加，高血壓相關(guān)并發(fā)癥患者數(shù)量也在增加，心力衰竭患病率隨之增加，已經(jīng)成為一個主要的公共衛(wèi)生問題[1]。因此，闡明高血壓與心力衰竭的病理生理聯(lián)系，選擇合適的治療方法，減慢心力衰竭的進(jìn)程，改善其生活質(zhì)量，降低住院率和死亡率等方面目前備受關(guān)注。

1高血壓相關(guān)心力衰竭的流行病學(xué)

高血壓的患病率在世界范圍內(nèi)呈上升趨勢，且死亡率沒有下降。年齡級別、性別以及經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平的不同，其發(fā)病率也存在著區(qū)別。總而言之，黑人發(fā)病率高于白人，男性發(fā)病率高于女性，而低中等收入地區(qū)也更容易發(fā)生高血壓[2]。Framingham研究發(fā)現(xiàn)年輕人群容易出現(xiàn)舒張期高血壓，這和升高的體重指數(shù)及交感神經(jīng)興奮有關(guān)[3]。而在老年人群中，因為動脈硬化的存在更多表現(xiàn)為單純收縮期高血壓。同時，研究發(fā)現(xiàn)收縮壓高于110-115mmHg或高于140mmHg均會有更高的心力衰竭風(fēng)險及死亡率[4]。

在我們中國，高血壓患病率約為29.6%，相當(dāng)于3.25億患者。雖然人民群眾對高血壓的認(rèn)知、治療以及預(yù)防意識較2002年有所提高，但這些比例仍不是最理想的，尤其是在我們廣大的農(nóng)村地區(qū)[5]。

2高血壓相關(guān)心力衰竭的病理生理

隨著血壓升高，心臟后負(fù)荷增加，室壁應(yīng)力增加，在長期后負(fù)荷作用下心肌細(xì)胞肥厚、左心室質(zhì)量增加，進(jìn)而導(dǎo)致心室舒張功能不全。研究發(fā)現(xiàn)，心肌細(xì)胞的肥大與心肌退行性病變和細(xì)胞間隙膠原異常聚集有關(guān)，增加心肌僵硬度，降低左室心肌順應(yīng)性，升高左室舒張期充盈壓，進(jìn)一步誘發(fā)心臟舒張功能障礙，成為高血壓發(fā)展到心衰的關(guān)鍵病理環(huán)節(jié)[6,7]。

心臟壓力負(fù)荷的增加促進(jìn)左心室質(zhì)量不成比例增加，從而導(dǎo)致心臟微血管灌注不足，表現(xiàn)為心內(nèi)膜下心肌缺血[8]。與此同時，高血壓通過增加心肌耗氧量進(jìn)一步增加心肌負(fù)荷[9]，從而增加氧化應(yīng)激反應(yīng)，損傷內(nèi)皮功能，引起動脈粥樣硬化。這些變化最終導(dǎo)致冠狀動脈血栓形成，心肌缺血甚至壞死，心肌收縮功能下降或缺失，最終導(dǎo)致心臟功能障礙[10]。

神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)功能紊亂，以及水、電解質(zhì)平衡失調(diào)在高血壓性心力衰竭的級聯(lián)反應(yīng)中發(fā)揮核心作用[11]。高血壓心肌肥厚到心力衰竭的發(fā)展過程中，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性增加，交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮，促使血管收縮、水鈉潴留、心室肥厚進(jìn)一步加重，引起心臟容量負(fù)荷持續(xù)升高，左室進(jìn)一步擴(kuò)大，向心性肥厚的左室失代償，發(fā)展為偏心性心腔擴(kuò)大，臨床上表現(xiàn)為射血分?jǐn)?shù)減少性心衰(HFrEF)[12]。

高血壓左室壓力負(fù)荷持續(xù)作用，左室舒張功能障礙逐漸發(fā)生，向心性肥厚的左室失代償，進(jìn)展為射血分?jǐn)?shù)保留心衰(HFpEF)。HFpEF的前炎癥狀態(tài)激活冠脈微血管內(nèi)皮細(xì)胞的氧化反應(yīng)，同時減弱肌聯(lián)蛋白磷酸化作用，增加心肌細(xì)胞的被動張力，加速損害左室的舒張功能[13]。

3高血壓相關(guān)心力衰竭的特殊現(xiàn)象

高血壓患者在心衰進(jìn)展到一定程度，收縮壓通常較低，這種現(xiàn)象稱為“decapitatedhypertension”，即隨著心衰逐漸加重，高血壓患者血壓逐漸正?；蛘咂汀Ｒ虼藝?yán)重的左室功能不全是一種強(qiáng)大的不利血壓升高因素，實際上，收縮壓下降是由于心泵功能衰竭和心輸出量下降的結(jié)果。這類患者不能耐受抗心力衰竭藥物，血壓更難以管理。

CeliaOakley[14]大約四十年前就討論過高血壓、高血壓相關(guān)心衰之間的這種相互作用(即斬首高血壓的現(xiàn)象)：高血壓導(dǎo)致心衰以后，之前升高的血壓達(dá)正常水平，只要心衰持續(xù)存在，血壓就維持正常。一旦患者心衰改善，血壓升高，則可能診斷為“高血壓”，從而影響血壓和心衰之間的因果關(guān)系。

4高血壓相關(guān)心力衰竭的預(yù)防和治療

4.1高血壓的預(yù)防 干預(yù)高血壓相關(guān)高危因素是避免血壓升高的重要舉措，同時可以減輕血壓日益升高引發(fā)的一系列心血管疾病負(fù)擔(dān)[4]。其中，擁有健康的生活方式是高血壓預(yù)防和管理的一個重要組成部分[15]。因此，有效的控制體重、增加體能鍛煉、減少鈉攝入量及合理的飲食選擇等均能有效地預(yù)防高血壓的發(fā)生和延緩高血壓進(jìn)展，從而達(dá)到控制心力衰竭的發(fā)生發(fā)展[16,17]。

4.2降壓藥物的抗心衰效果 除了適當(dāng)調(diào)整的個人生活方式之外，藥物療法對控制血壓、減少相關(guān)風(fēng)險也具有非常重要的有利影響[18]。

4.2.1β受體阻滯劑(Beta-blockers)Beta-blockers仍然是治療心衰的基石，而阿替洛爾是臨床使用最多的一種，并且相關(guān)薈萃分析指出：無論年齡或性別如何，HFrEF竇性心律患者應(yīng)使用Beta-blockers以降低死亡率和住院率[19]。

大多數(shù)隨機(jī)臨床對照試驗將Beta-blockers作為高血壓患者的初始用藥，我們發(fā)現(xiàn)Beta-blockers與安慰劑、利尿劑或RAS抑制劑之間在全因死亡方面幾乎沒有差異，但與CCB類相比，Beta-blockers的全因死亡率、卒中風(fēng)險、心血管疾病發(fā)生率均更高，并且因為諸如疲勞、抑郁和性功能障礙等不良事件的發(fā)生，患者更可能不會堅持服用Beta-blockers[20]。

在IPPPSH隨機(jī)對照試驗中，與安慰劑相比，Beta-blockers使血壓降低了12.6/6.1mmHg，同時降低了5%卒中風(fēng)險；與利尿劑相比，Beta-blockers對總死亡率、卒中風(fēng)險、心血管死亡率和心肌梗死的影響差異不大，但是增加了老年人(>60歲)的卒中風(fēng)險[20,21]。但是在稍年輕(<60歲)的高血壓患者中，與安慰劑及其他降高血壓藥物相比，Beta-blockers可以減少斑塊破裂，降低死亡/中風(fēng)/心梗風(fēng)險，因此可以作為稍年輕人群的一線用藥[3]。由于實驗設(shè)計、步驟和數(shù)據(jù)分析，這些試驗結(jié)果不能排除存在巨大的偏移風(fēng)險。

4.2.2鈣離子拮抗劑(CCB) 鈣通道阻滯劑藥物可有效控制任何年齡組的高血壓，同時是老年患者一種較安全的降壓藥[22]。在Cochrane薈萃分析中，與Beta-blockers相比，CCB類降低了總心血管事件/中風(fēng)/心血管死亡率；而對比于利尿劑，CCB類增加了心血管事件；與ACEI及ARB類相比，CCB類降低了腦卒中和心肌梗死的風(fēng)險，同時也增加了心衰風(fēng)險，而各類降壓藥物之間的全因死亡率沒有差別[23]。然而，最近的一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)CCB類降壓效果與其他抗高血壓藥物降壓效果以及預(yù)防新發(fā)心衰的效果一樣有效[24]。Thomopoulos等[24]重新評估了先前關(guān)于CCB在預(yù)防心衰方面的劣勢，同時發(fā)現(xiàn)CCB的劣勢在很大程度上與控制組使用已知能夠降低心衰癥狀的藥物(如利尿劑，β受體阻滯劑和ACEI)，可能會在更大程度上掩蓋心衰癥狀的發(fā)作，從而對CCB的效果評估產(chǎn)生偏移。

4.2.3血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)ACEI類是治療高血壓和預(yù)防心衰的有效藥物[25,26]。值得注意的是，纈沙坦/ 沙庫必曲(LCZ696)是一種新型血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑，不僅是防治心力衰竭的新型藥物，而且很可能成為有效的抗高血壓藥物。最新數(shù)據(jù)表明它可能對收縮壓作用更加明顯[27]。薈萃分析顯示，纈沙坦/ 沙庫必曲比單用ARB類有更加明顯的降壓效果，可以優(yōu)先降低中央主動脈收縮壓和夜間血壓，因此可以用于治療年齡相關(guān)的高血壓表型[28]。

美國指南推薦，HFrEF的治療中可用LCZ696替代ACEI或ARB，以期降低心衰住院風(fēng)險；同時ESC心衰指南表示，若使用“金三角”藥物后仍有癥狀者，使用LCZ696替代ACEI或ARB進(jìn)行治療，以便降低心血管死亡及心衰住院風(fēng)險。值得注意的是，腦啡肽酶抑制劑的長期使用可能會損害大腦中的β淀粉樣蛋白肽降解，從而可能加速阿爾茨海默病患者的進(jìn)展。因此，纈沙坦/ 沙庫必曲是否有利于高血壓患者長期預(yù)后還有待研究觀察。

4.2.4利尿劑 噻嗪類利尿劑是降壓藥物中抗心衰的主要藥物。在SHEP[29]試驗以及HYVET[30]試驗中，相比安慰劑來說，積極藥物治療組心衰顯著降低，而利尿劑組抗心衰作用明顯優(yōu)于所有其他抗高血壓藥物[24]。值得注意的是，沒有相關(guān)數(shù)據(jù)支持氫氯噻嗪有利于心衰及其他心血管終點(diǎn)作用，因此應(yīng)盡量避免將氫氯噻嗪運(yùn)用在有心衰風(fēng)險的高血壓患者中[31]。

總之，大多數(shù)抗高血壓藥物都可以減緩從高血壓轉(zhuǎn)變到心衰的過程，盡管并不是每種藥物的效果一樣，但噻嗪類利尿劑氯噻酮和吲達(dá)帕胺似乎比其他抗高血壓藥物在預(yù)防心衰方面更具有優(yōu)勢[31]。

4.3持續(xù)性高血壓心衰患者的降壓方案 在大多數(shù)心衰患者中，血壓過低比血壓高更常見。然而，仍有一些心衰患者出現(xiàn)高血壓，基于臨床經(jīng)驗和病理生理學(xué)基礎(chǔ)，其降壓方案為(金三角)[31]：以ACEI或ARB為基線,加Beta-blockers和袢利尿劑的三聯(lián)治療。這個抗高血壓策略旨在改善HFpEF的舒張功能和微血管功能障礙，同時保留HFrEF的收縮功能。同時我們建議可以使用纈沙坦/沙庫必曲[26]和血管舒張阻滯劑(如卡維地洛或奈比洛爾)來減少后負(fù)荷，所有HFpEF都可應(yīng)用他汀類以減少微血管功能障礙[26]。

慢性HFrEF以“金三角”策略為基本治療方案；SHIFT分析顯示，長期使用伊伐布雷定可顯著降低心衰患者的再住院及死亡風(fēng)險。因此，伊伐布雷定已成為心衰治療中的關(guān)鍵藥物，主要用于靜息心率的調(diào)控。同時，ACC/AHA/HRS、ESC心衰指南也明確伊伐布雷定治療HFrEF的地位。

5小結(jié)和展望

總的來說，降壓治療可以顯著降低左室質(zhì)量，而左室質(zhì)量減少的幅度與血壓下降的程度也是密切相關(guān)的。因此高血壓性心臟病也表現(xiàn)為舒張期和/或收縮期性心力衰竭。目前我們對高血壓導(dǎo)致的左心室結(jié)構(gòu)和功能及其個體差異相關(guān)的決定性因素仍不清楚，因此對高血壓相關(guān)的心臟表現(xiàn)機(jī)制及預(yù)后等進(jìn)一步研究能有助于提高我們臨床治療的能力，從而進(jìn)一步降低高血壓引起的發(fā)病率和死亡率。

與此同時，高血壓仍然是心力衰竭發(fā)展的首要因素之一。我們主要通過改變血流動力學(xué)負(fù)荷和改善心功能來達(dá)到心衰患者的降壓目標(biāo)。而對于高血壓相關(guān)刺激因素等方面的認(rèn)識可以促進(jìn)心室肥厚的改善。因此，積極控制血壓對避免心衰進(jìn)展尤為重要[32]。

而我們所了解的大多數(shù)抗高血壓藥物都可以減緩從高血壓演變?yōu)樾乃サ倪^程，但它們并不全部同樣有效。利尿劑首要是減少前負(fù)荷及改善心衰癥狀。ACEI、ARB[33]可能會對伴有左室肥厚的舒張不全患者有益處，但是其對患者心血管事件死亡風(fēng)險及住院率沒有統(tǒng)計學(xué)意義，因此需要更大規(guī)模的隨機(jī)臨床試驗來進(jìn)一步評價抗高血壓藥的抗心衰作用。