如何對(duì)孤兒藥進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)分析和評(píng)價(jià)

李 洪 胡善聯(lián)

1 背景

當(dāng)今世界上已知的罕見病有6084種[1]。全球受罕見病困擾的患者總數(shù)估計(jì)可達(dá)3.5億人之多[1]。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，中國的罕見病患病數(shù)量為 1000萬人左右[2]。其中，有80%的罕見病是由于遺傳基因變異引起發(fā)??；50%的罕見病涉及兒童患者[3-4]。而臨床用于治療罕見病的藥品稱為孤兒藥（orphan drugs）。

世界各國對(duì)罕見病的定義是基于流行病學(xué)的概念。但是，世界上至今沒有一個(gè)關(guān)于罕見病定義的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[5-6]。其原因除了醫(yī)學(xué)認(rèn)知以外，還有社會(huì)制度和經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平等一系列復(fù)雜的因素。出于人道的原因，不少國家對(duì)發(fā)展孤兒藥品都很重視。美國在1983年就通過了世界上第一部關(guān)于孤兒藥的法案，隨后制定的有關(guān)規(guī)定更是詳細(xì)明確了孤兒藥的審批路徑[7]。這部法案以及相關(guān)的規(guī)定為后來世界各國制定相應(yīng)的法律及規(guī)定提供了一個(gè)很好的藍(lán)本。歐洲在2014年出臺(tái)了專門針對(duì)孤兒藥的特別審批途徑[8]。日本在2015年制定了對(duì)孤兒藥審批的快速通道[9]。中國國家食品藥品監(jiān)督管理總局在2017年5月頒布了《關(guān)于鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新加快新藥醫(yī)療器械上市審評(píng)審批》的相關(guān)政策，其中提及優(yōu)先考慮對(duì)罕見病藥品的審批[10]。2018年5月，中國國家藥品監(jiān)督管理局和中國國家衛(wèi)生和健康委員會(huì)再次發(fā)出關(guān)于優(yōu)化藥品注冊審評(píng)審批有關(guān)事宜的公告，明確提及加快審批對(duì)防治嚴(yán)重危及生命且尚無有效治療手段疾病的藥品以及罕見病藥品[11]。由此可以預(yù)見，孤兒藥今后在中國會(huì)有一個(gè)比較好的發(fā)展，這對(duì)于深受罕見病困擾的中國患者來說肯定是一件好的事情。

孤兒藥品可以進(jìn)一步分為：①只為罕見病而研發(fā)的藥物；②上市后的非罕見病藥物延伸出罕見病的治療指征而成為同時(shí)具有罕見病與非罕見病適應(yīng)證的藥物。到2016年為止，美國藥監(jiān)局共批準(zhǔn)449種孤兒藥品上市，其中351種（78%）是謹(jǐn)針對(duì)治療罕見病而研發(fā)的藥品[1]；其余為藥品上市后又延伸出對(duì)罕見病的治療指征的非罕見病藥品。不管哪一種類型的孤兒藥，其中一個(gè)明顯的特點(diǎn)是其治療費(fèi)用高昂[1]。有分析指出，美國2016年治療罕見病每例患者的平均費(fèi)用是140 443美元（約為884 791人民幣）[5]。在當(dāng)今醫(yī)療衛(wèi)生資源緊缺的情況下，如何認(rèn)識(shí)孤兒藥的價(jià)值并對(duì)此做出恰如其分的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)不但是一個(gè)學(xué)術(shù)理論研究的問題，而且也是一個(gè)很現(xiàn)實(shí)的政策問題，因?yàn)閷?duì)孤兒藥的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)涉及到如何使罕見病患者最大程度上受益于藥品治療和如何使醫(yī)療衛(wèi)生資源的利用在這個(gè)方面達(dá)到最大化這兩個(gè)根本性問題。本文筆者以討論孤兒藥的價(jià)值為基礎(chǔ)，試圖探討如何對(duì)孤兒藥進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的分析和評(píng)價(jià)這一個(gè)問題。

2 孤兒藥的價(jià)值觀

如何認(rèn)識(shí)孤兒藥的價(jià)值觀涉及對(duì)罕見病的認(rèn)知，是一個(gè)很復(fù)雜的問題。因?yàn)槌酸t(yī)學(xué)以外，罕見病還涉及很多社會(huì)的其他因素。從人道主義的觀點(diǎn)來看，患有罕見病的患者是最弱勢的群體。不但使患者深受其病之害，其家人也有很多困擾，包括疾病破壞了家庭幸福，還有社會(huì)由于對(duì)罕見病的認(rèn)識(shí)不足而帶來的歧視和偏見；同時(shí)，還要承擔(dān)因治病而造成的巨大經(jīng)濟(jì)壓力[12]，從而造成不少因病致貧的案例。在中國，盡管有一些地區(qū)給予了相應(yīng)的醫(yī)療補(bǔ)貼，如青島、浙江和上海[1]。在2017年，國家醫(yī)保部門也以談判的方式將個(gè)別孤兒藥納入醫(yī)療保險(xiǎn)報(bào)銷范疇，但是針對(duì)罕見病患者總的來說還是面臨著沉重的治療費(fèi)用造成的經(jīng)濟(jì)壓力[13-14]。

就當(dāng)今醫(yī)學(xué)水平對(duì)已知罕見病的認(rèn)識(shí)，不少罕見病患者仍然面臨著明確診斷的挑戰(zhàn)[15]。而許多罕見病一旦得到確診后，醫(yī)務(wù)人員會(huì)面臨無藥可用的尷尬局面，因?yàn)閮H有5%的已知罕見病有專門的治療藥品[16]。2018年5月，中國頒布的第一批罕見病目錄中的121種，僅有44個(gè)病種（36%）有相關(guān)藥物在全球上市，在中國上市的罕見病藥物則不到一半[12]。所以，每一個(gè)針對(duì)罕見病成功地研發(fā)并能應(yīng)用到臨床治療的孤兒藥或者是延伸對(duì)罕見病適應(yīng)證的藥物，對(duì)于罕見病的患者都是極大的福音。

對(duì)于全人類來說，罕見病也是一個(gè)嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題。美國疾病控制和預(yù)防中心基金會(huì)（CDCF）對(duì)公共衛(wèi)生的定義是：“總體而言，公共衛(wèi)生涉及如何保護(hù)整個(gè)人口健康的問題。這個(gè)全人口的概念可以小至一個(gè)社區(qū)，大到整個(gè)國家”[15]。新生兒先天性血管畸形-骨肥大綜合癥發(fā)病率低于1/100 000，是發(fā)病率極低的罕見病之一[17]。而 Ribose-5-phosphate異構(gòu)酶缺乏癥（Ribose-5-phosphate isomerase deficiency）是世界上最少患者的罕見病，從1999年發(fā)現(xiàn)世界上第一例患者至今沒有再發(fā)現(xiàn)新的患者[18]。雖然，每個(gè)罕見病患病人數(shù)不多，但全世界罕見病患者的總數(shù)是當(dāng)今世界人口的4.67%。從這個(gè)角度看，就可以理解為什么罕見病被列為公共衛(wèi)生的首要問題[19-20]，在新藥審批中給予優(yōu)先考慮的根本原因。

如前所述，超過 50%的罕見病發(fā)生于兒童患者。對(duì)于很多國家來說，特別是生育率偏低的國家，例如日本，對(duì)每一名兒童的關(guān)心呵護(hù)讓其能健康成長是該國國家長期戰(zhàn)略發(fā)展的首要政策之一。這也就很好地解釋了為什么在日本獲得批準(zhǔn)的孤兒藥品眾多的一個(gè)重要原因。2014年，日本有327個(gè)藥品申請(qǐng)符合孤兒藥品的要求，其中有 203個(gè)申請(qǐng)（62%）最終被批準(zhǔn)為孤兒藥上市（歐盟：7.1%；美國：14.3%）[21]。

罕見病的病因大多涉及人類基因變異造成。要找出病因才能研發(fā)出相應(yīng)的治療用藥，需要不斷地挑戰(zhàn)科學(xué)難題和創(chuàng)新前沿科學(xué)技術(shù)。對(duì)孤兒藥的研究涉及到整個(gè)社會(huì)的共同努力。除了藥品生產(chǎn)企業(yè)在研發(fā)經(jīng)費(fèi)上的大量投入以外，許多國家政府也給予了優(yōu)惠的激勵(lì)政策，鼓勵(lì)對(duì)孤兒藥品的開發(fā)，例如給予相應(yīng)的藥品研發(fā)財(cái)政補(bǔ)貼，免除（或降低）申報(bào)新藥審批費(fèi)用，降低對(duì)孤兒藥品的稅收，對(duì)兒童的適應(yīng)證延伸其專利期，以及加快審批孤兒藥品這些無形的政府人力成本，等等。綜上所述，對(duì)孤兒藥品價(jià)值的認(rèn)知應(yīng)該是以全社會(huì)對(duì)罕見病的充分認(rèn)知和了解為基本作為出發(fā)點(diǎn)。

3 對(duì)孤兒藥如何進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的分析和評(píng)價(jià)

藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)（Pharmacoeconomics）是一門經(jīng)濟(jì)學(xué)（economics）理論在藥品研究中的應(yīng)用學(xué)科[22]。該應(yīng)用學(xué)科包含了醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、流行病學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)、社會(huì)學(xué)、心理學(xué)等等交叉學(xué)科對(duì)藥品的相對(duì)經(jīng)濟(jì)成本和綜合收益進(jìn)行系統(tǒng)的科學(xué)分析。其目的在于，為衛(wèi)生決策提供相應(yīng)的科學(xué)證據(jù)和信息，包括中國在內(nèi)的世界藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)指南一般包括分析角度、分析方法、研究設(shè)計(jì)和預(yù)算影響分析等主要內(nèi)容，其中分析方法有成本-效果分析（cost effectiveness analysis）、成本-效用分析（cost utility analysis）、成本-效益分析（cost benefit analysis）[22-23]。以下，筆者主要針對(duì)孤兒藥品（包括延伸的指征）的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析從分析角度、分析方法、患者生命質(zhì)量和預(yù)算影響四個(gè)重要的內(nèi)容作初步探討。

由于罕見病的特點(diǎn)，對(duì)孤兒藥價(jià)值的認(rèn)知應(yīng)該是從社會(huì)的角度（society perspective）出發(fā)。故而，筆者建議對(duì)孤兒藥的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析也應(yīng)該從這個(gè)角度出發(fā)。社會(huì)角度可以對(duì)各種投入，包括國家的投入（無形的人力投入）、醫(yī)療系統(tǒng)的投入、患者及家庭成員的投入，甚至包括他們在精神和心理上的付出，藥品企業(yè)的投入和這些投入對(duì)社會(huì)產(chǎn)生的總體效益，進(jìn)行完整的評(píng)估。當(dāng)然，社會(huì)的角度在收集資料方面存在一定的難度。在資料缺乏的情況下，可以考慮付費(fèi)方（payer）的角度，但這個(gè)角度比較狹窄，其分析結(jié)果可能會(huì)低估罕見病的疾病負(fù)擔(dān)，建議其結(jié)論需要給出比較合理的解釋。

對(duì)孤兒藥的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析應(yīng)該從罕見病的疾病負(fù)擔(dān)（disease burden）開始。這類疾病負(fù)擔(dān)包含相應(yīng)罕見病的流行病學(xué)資料以及測量對(duì)該罕見病所造成的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。雖然，世界上對(duì)罕見病沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)和定義，但是都列出了相應(yīng)的罕見病目錄。中國在2018年的5月發(fā)布了第一批121種罕見病目錄[24]。不過，在已知的文獻(xiàn)中有關(guān)量化罕見病疾病負(fù)擔(dān)的分析還是不多。所以，比較充分地了解某種罕見病的疾病負(fù)擔(dān)對(duì)于相應(yīng)的孤兒藥品進(jìn)入醫(yī)療市場很重要，特別是考慮孤兒藥品的定價(jià)及制定相應(yīng)的報(bào)銷政策。該類資料如果正式發(fā)表在專業(yè)期刊將會(huì)非常有助于回答當(dāng)?shù)匚礉M足醫(yī)療需求的問題。

據(jù)最新數(shù)據(jù)分析，創(chuàng)新藥品的研發(fā)費(fèi)用平均高達(dá)28億美元（約為177億元人民幣）[25]。與之相比較，孤兒藥品的研發(fā)費(fèi)用是多少還有待確定[1]。但是不管哪一種情況，有一點(diǎn)可以肯定的是，由于病理機(jī)制的特殊、病例的罕見，要成功研發(fā)一種孤兒藥品是非常不容易的。所以就孤兒藥品而言，即使有得到臨床證明療效的同類藥品（或臨床手段），筆者也不推薦對(duì)孤兒藥品進(jìn)行成本-效果分析或成本-效用分析，特別是當(dāng)這些分析用以評(píng)判孤兒藥品能否進(jìn)入國家基本藥物（或醫(yī)療保險(xiǎn)）目錄為目的。

相對(duì)于成本-效果分析和成本-效用分析，成本-效益分析主要用于衡量效益，該方法在進(jìn)行分析時(shí)是把成本和效益都采用貨幣進(jìn)行表達(dá)。這種分析不僅僅限于藥品衛(wèi)生項(xiàng)目之間效益的比較，也可以用于醫(yī)藥衛(wèi)生與其他領(lǐng)域的效益比較[22]。如果對(duì)孤兒藥的藥物經(jīng)濟(jì)分析是評(píng)價(jià)其投入與產(chǎn)出的社會(huì)效益，那么可以考慮進(jìn)行以社會(huì)角度出發(fā)的成本-效益分析。在考慮進(jìn)行這一類分析時(shí)，可能會(huì)遇到的兩個(gè)主要的技術(shù)問題：第一，如何包括完整的成本資料，特別是隱形成本，如政府人力的投入；第二，如何把產(chǎn)出量化為合適的貨幣單位。

筆者建議，高度關(guān)注收集罕見病患者生命質(zhì)量方面的信息。目前對(duì)罕見病的研究比較專注于對(duì)病因的探索及相關(guān)的臨床治療，但是由于各種原因，關(guān)注罕見病患者生命質(zhì)量的研究仍然受到很多的限制[26-27]。還有，因?yàn)樵S多罕見病的患者是兒童，在實(shí)際資料收集過程中可能會(huì)有一定的困難。筆者建議在收集成年罕見病患者的生命質(zhì)量時(shí)，可以考慮采用經(jīng)過驗(yàn)證的普通人群的量表（scales for general population），以節(jié)省開發(fā)專一罕見病量表的時(shí)間及費(fèi)用。但是，采用這種量表對(duì)于罕見病患者的敏感性可能會(huì)有所影響。所以，這二者之間的得失在選用具體量表時(shí)應(yīng)加以考慮。對(duì)于兒童患者生命質(zhì)量的信息收集，筆者建議可考慮通過詢問患兒家屬來替代（proxy）。另外，在選用量表時(shí)應(yīng)優(yōu)先考慮使用已經(jīng)驗(yàn)證的當(dāng)?shù)卣Z言版。

單個(gè)罕見病種的患者數(shù)量比較小的情況對(duì)開展（隨機(jī)）臨床研究設(shè)計(jì)帶來不少挑戰(zhàn)。這個(gè)挑戰(zhàn)同樣適用于藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析。對(duì)于這一問題，真實(shí)世界研究方法（real world research）可能帶來了一些可參考的解決辦法，對(duì)隨機(jī)臨床研究的不足起到一個(gè)補(bǔ)充的作用。例如建立多個(gè)觀察點(diǎn)的注冊研究（registration studies）長期觀察患者的情況[28]。不過，如何使用真實(shí)世界研究的信息，包括新藥審批以及上市后藥品定價(jià)和報(bào)銷比例等相關(guān)政策，目前仍然處于不斷探索中。

筆者在進(jìn)行文獻(xiàn)分析時(shí)發(fā)現(xiàn)，日本是僅有對(duì)藥品衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估要求中明確豁免孤兒藥的國家[29]。本文筆者意識(shí)到了，在許多地方，包括英國，仍然要求對(duì)孤兒藥品進(jìn)行全面的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析，在這方面與非孤兒藥品的評(píng)審沒有差別。但是，筆者也注意到了英國衛(wèi)生與保健研究院（The National Institute for Health and Care Excellence, NICE）在評(píng)價(jià)嚴(yán)重的疾病，包括罕見病，在應(yīng)用生命質(zhì)量調(diào)整年（Quality Adjusted of Life Year, QALY）的時(shí)候會(huì)參考疾病的嚴(yán)重程度，其閾值的幅度比非嚴(yán)重疾病要寬松[30]。

4 案例分析

NICE是為英國國家醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)提供改進(jìn)健康和社會(huì)保健意見的獨(dú)立研究機(jī)構(gòu)[31]。該機(jī)構(gòu)對(duì)申請(qǐng)進(jìn)入英國國家醫(yī)療系統(tǒng)的藥品，包括孤兒藥，進(jìn)行相關(guān)的藥物經(jīng)濟(jì)評(píng)價(jià)與提供推薦意見。以下的兩個(gè)案例簡要介紹來自于該機(jī)構(gòu)的公開信息（https://www.nice.org.uk/）。

4.1 案例一培門東酶注射液（Pegaspargase）是用于治療急性淋巴細(xì)胞白血病的藥品。經(jīng)過NICE專家委員會(huì)（appraisal committee）的評(píng)議，該藥品被推薦為新診斷的急性淋巴細(xì)胞白血病但還沒有進(jìn)行治療的兒童、青少年及成年患者，作為抗腫瘤藥物聯(lián)合用藥治療該病的選擇之一[32]。NICE的評(píng)審還提出了有關(guān)該藥的價(jià)格建議。

NICE對(duì) Pegaspargase的評(píng)審有以下幾方面的資料，包括目前在英國對(duì)急性淋巴細(xì)胞白血病的臨床治療手段，特別是針對(duì)比較新診斷但是尚未開始治療的患者和曾經(jīng)接受治療患者的情況，參加相關(guān)臨床研究的患者對(duì)該藥的治療體會(huì)，相關(guān)臨床研究的療效及安全性和臨床研究結(jié)果的外推可能性；對(duì)藥物經(jīng)濟(jì)的分析涉及應(yīng)用衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)決策模型（a combination of decision-tree and Markov）進(jìn)行成本-效果分析，包括模型的資料來源、模型的結(jié)構(gòu)、在不同情況下的治療結(jié)果以及敏感性分析；對(duì)該藥的評(píng)審還考慮到了創(chuàng)新性。以上說明NICE對(duì)該藥的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析要求還是非常全面的。究其主要原因之一，急性淋巴細(xì)胞白血病屬于罕見病范圍，多發(fā)于兒童，死亡率高，但在此藥之前已有治療該病的藥品，包括化療、放療、生物技術(shù)、免疫治療以及細(xì)胞置換等[33]。所以，NICE在審評(píng)的要求基本上是類似于與非孤兒藥的要求，包括對(duì)增量成本效果比（Incremental Cost Effectiveness Ratio, ICER）的分析。

4.2 案例二低磷血癥（hypophaosphatasia）雖然在英國的流行率沒有相關(guān)的資料可尋，但是在歐洲的患病率估計(jì)是1/300 000的活產(chǎn)嬰兒。在評(píng)審后，Asfotase alfa被NICE推薦用于治療兒童期（包括圍產(chǎn)期、新生兒期及少年期）發(fā)生的低磷血癥[34]。NICE審評(píng)的資料包括流行病學(xué)的分析、疾病負(fù)擔(dān)的信息、臨床研究的結(jié)果、由父母代替完成的患者生命質(zhì)量資料以及采用衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)模式預(yù)測的費(fèi)用（與保守治療比較）。該藥評(píng)審資料的要求相對(duì)比較簡單，其原因關(guān)鍵在于低磷血癥屬于超罕見?。?/50 000），除了Asfotase alfa以外，目前臨床并沒有對(duì)該病治療有效的藥品。從NICE網(wǎng)站上查到（不多）的同類型評(píng)估中都采取了類似的評(píng)審方式，側(cè)面說明了像NICE這樣嚴(yán)謹(jǐn)?shù)臋C(jī)構(gòu)，在具有充分科學(xué)證據(jù)的前提下，對(duì)孤兒藥品的評(píng)審也是采取比較寬容的態(tài)度。

5 結(jié)語

本文對(duì)認(rèn)識(shí)孤兒藥的價(jià)值進(jìn)行了初步的討論，以此基礎(chǔ)針對(duì)如何對(duì)孤兒藥進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析的問題上提出了一些淺見。筆者認(rèn)為，在孤兒藥研發(fā)仍處于充滿挑戰(zhàn)和罕見病嚴(yán)重缺乏有效治療手段的情況下，建議對(duì)孤兒藥的藥物經(jīng)濟(jì)分析應(yīng)以提供更多的背景信息為主，綜合考慮和評(píng)估藥品的臨床價(jià)值、經(jīng)濟(jì)價(jià)值、社會(huì)價(jià)值以及患者價(jià)值。而且，提供的這些信息不是為了限制孤兒藥的報(bào)銷和使用范圍，而是讓整個(gè)社會(huì)更全面的了解罕見病，關(guān)注和幫助罕見病患者，讓社會(huì)更加和諧。

鳴謝

感謝鄧閱昕對(duì)本文章投稿前初稿的點(diǎn)評(píng)