培美曲塞聯(lián)合鉑類治療難治性晚期乳腺癌的療效與安全性

金 莉 李朝輝 徐 寧 宋 楠

乳腺癌是女性最多見的癌癥，也是導致癌癥相關死亡的主要原因[1]。盡管蒽環(huán)類藥物和紫杉類藥物的輔助治療取得了較大進展，但在晚期腫瘤中經(jīng)常發(fā)生獲得性耐藥，導致化療失敗[2]。培美曲塞是一種多靶向的抗葉酸細胞毒性化療藥物，對間皮瘤、肺癌、乳腺癌、結腸癌、胰腺癌、胃癌、膀胱癌、頭頸癌和宮頸癌等多種惡性腫瘤均有抗腫瘤活性[3-5]。培美曲塞聯(lián)合順鉑是治療惡性胸膜間皮瘤的一線用藥，作為晚期非小細胞肺癌的單一藥物，以及非鱗狀細胞癌的一線治療藥物，它具有可控的毒性特征，包括劑量限制性中性粒細胞減少癥和血小板減少癥，以及可逆的較低等級的肝毒性和胃腸毒性[6]。近年研究表明[7]，培美曲塞在晚期難治性乳腺癌中有一定的作用，本研究擬通過培美曲塞聯(lián)合鉑類治療 60例晚期難治性乳腺癌患者，評估其療效與安全性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2015年1月至2016年1月鞍山市腫瘤醫(yī)院腫瘤科收治的晚期乳腺癌女性患者60例作為研究對象，均經(jīng)病理學檢查確診?；颊呔鶎飙h(huán)類及紫杉醇類化療藥物治療無效，且未使用過培美曲塞及鉑類藥物。卡氏評分（KPS）≥70分，器官功能（骨髓儲備，肝腎功能）正常：血小板≥100×109個/L，絕對中性粒細胞計數(shù)≥1.5×109個/L，總膽紅素≤2倍正常上限；天冬氨酸轉氨酶≤3倍正常上限，或如果肝臟中存在轉移灶則≤正常值的5倍預期；血清肌酐≤2.5 mg/dl；預期壽命≥16周。以隨機數(shù)表法將患者分為培美曲塞+順鉑組及培美曲塞+奧沙利鉑組，各 30例。培美曲塞+順鉑組患者年齡46～57歲，平均（48.32±8.2）歲；絕經(jīng)患者21例，未絕經(jīng)者9例；單純癌3例，浸潤性導管癌24例，髓樣癌3例；雌激素受體陽性20例，陰性10例；肺轉移10例，肝轉移7例，骨轉移10例，淋巴結轉移3例。培美曲塞+奧沙利鉑組患者年齡45～58歲，平均（49.32±7.2）歲；絕經(jīng)患者22例，未絕經(jīng)者8例；單純癌3例，浸潤性導管癌25例，髓樣癌2例；雌激素受體陽性21例，陰性9例；肺轉移9例，肝轉移8例，骨轉移9例，淋巴結轉移4例。兩組患者年齡、絕經(jīng)情況等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。所有患者及家屬均知情同意，并經(jīng)該院醫(yī)學倫理委員會批準實施。排除標準：過去5年內(nèi)患有另一種惡性腫瘤；不受控制的感染或任何慢性衰弱性疾?。粚ε嗝狼蜚K類藥物過敏；患者因精神異常等原因不能完成隨訪。

1.2 治療方法兩組患者均首日培美曲塞500 mg/m2加0.9%氯化鈉注射液100 ml靜脈滴注、第1～3天兩組分別以順鉑40 mg/m2或奧沙利鉑85 mg/m2加0.9%氯化鈉注射液250 ml靜脈滴注，每3周重復上述方案?；熯^程中患者每天口服400 μg葉酸；首日給予患者培美曲塞前 1周肌內(nèi)注射維生素 B121000 μg，每9周重復1次；培美曲塞使用前1 d及使用后1、2 d給予地塞米松4 mg/m2，每日2次。所有患者每3周1個療程進行治療，每兩個療程進行1次療效和安全性評價。

1.3 觀察指標兩組患者均統(tǒng)計治療有效率（RR）、疾病無進展生存期（PFS）、總生存期（OS）；毒副反應發(fā)生率評價包括中性粒細胞減少、白細胞減少、血小板減少、脫發(fā)、惡心嘔吐、腹瀉及關節(jié)疼痛；各項指標每兩周統(tǒng)計1次，至患者死亡或結束隨訪，末次隨訪時間為24個月。以實體瘤RECIST標準[8]評價近期療效，完全緩解（CR）：靶病灶消失，無新病灶，腫瘤標志物降至正常達 4周以上；部分緩解（PR）：腫瘤最長徑之和減少至少 30%且至少維持4周以上；疾病進展（PD）：腫瘤最長徑增加超過25%或出現(xiàn)新病灶；疾病穩(wěn)定（SD）：腫瘤最長徑之和縮小未至 PR或增大未至 PD。總疾病控制率（%）=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%。毒副反應以NCI-CTCAE 3.0標準[9]評價，分為0～Ⅳ級。

1.4 統(tǒng)計學分析采用 SPSS 20.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理，患者生存情況及時間以 Kaplan-Meier法進行生存分析并繪制生存曲線，療效與不良反應分級以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 近期療效60例患者化療3～11個周期，中位周期為6個周期，RR為38.3%，PR為23例（38.3%），SD為19例（31.7%），PD為18例（30%），總疾病控制率為70.0%。

培美曲塞+順鉑組患者的RR為40%，PR為12例（40%），SD為8例（26.6%），PD為10例（33.3%），總疾病控制率為67.7%；培美曲塞+奧沙利鉑組患者RR為36.7%，PR為 11例（36.7%），SD為 11例（36.7%），PD 為 8例（26.7%），總疾病控制率為73.3%。兩組患者近期療效未見明顯統(tǒng)計學差異（P＞0.05），一般情況均有不同程度改善，未見明顯Karnofsky（KPS）功能狀態(tài)評分降低。

2.2 遠期療效至2017年12月，所有患者的中位隨訪時間15個月（95%CI：5～22個月），中位PFS為 4.8個月（95%CI：3～12個月），中位 OS為8.6個月（95%CI：7.6～11.8個月）。兩組患者生存曲線見圖1，結果顯示兩組患者的生存率差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

圖1 兩組患者的Kaplan-Meier生存曲線分析

2.3 毒副反應評價60例患者患者化療后的毒副反應包括中性粒細胞減少、白細胞減少、血小板減少、脫發(fā)、惡心嘔吐、腹瀉及關節(jié)疼痛。所有患者的總體耐受性較好，毒副反應以Ⅰ～Ⅱ級為主，Ⅲ～Ⅳ級毒副反應主要包括中性粒細胞減少癥（11.6%），白細胞減少癥（10%）和血小板減少（6%）。由表1可知，聯(lián)合奧沙利鉑化療患者的中性粒細胞缺少發(fā)生率較聯(lián)合順鉑者明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=5.766，P＜0.05）。

表1 兩組患者治療期間毒副反應評價[例(%)]

3 討論

乳腺癌的輔助全身治療使復發(fā)風險顯著降低、整體存活得到改善。然而，大部分乳腺癌患者最終可能出現(xiàn)獲得性耐藥。目前有幾類細胞毒性劑，包括蒽環(huán)類和紫杉烷類，可以單獨或組合使用，聯(lián)合化療方案可得到更高的緩解率，然而總體生存時間是否得到改善尚未證實。此外，蒽環(huán)類藥物和紫杉烷類藥物在輔助治療中的使用日益增多，限制了乳腺癌晚期化療的進一步選擇[10]。

培美曲塞在局部晚期或轉移性乳腺癌的Ⅱ期臨床試驗中已經(jīng)進行測試，這種藥物在晚期乳腺癌患者中具有約 30%的活性，在接受過蒽環(huán)類藥物治療的患者中反應率可達 21%[11]。在已經(jīng)用蒽環(huán)類抗生素、紫杉烷和卡培他濱預處理的患者中也觀察到相應的反應。Robert等[12]報道，培美曲塞作為晚期乳腺癌患者的一線化療Ⅱ期研究的亞組分析，根據(jù)35例可評估的患者，總有效率為26%，臨床獲益率（CR+PR+SD≥6個月）為40%。中位PFS為4.1個月（范圍＜1～22.4個月）。中位OS為18.9個月（范圍＜1～27.7個月）。本研究中采用培美曲塞聯(lián)合奧沙利鉑或順鉑對晚期乳腺癌患者進行治療，RR為38.3%、總疾病控制率為71.7%；患者中位PFS為4.8個月（95%CI：3～12個月），中位OS為8.6個月（95% CI：7.6～11.8個月）。提示培美曲塞聯(lián)合鉑類藥物對晚期難治性乳腺癌有良好的反應性，且較單用培美曲塞療效有一定程度的提高，與Garin等[13]使用培美曲塞聯(lián)合卡鉑所得結果相似。培美曲塞聯(lián)合鉑類藥物作為晚期難治性乳腺癌的可用治療方案之一。

培美曲塞是一種新的以吡咯嘧啶基團為核心的抗葉酸劑，通過還原的葉酸載體轉運進入細胞。在進入細胞時，培美曲塞在由葉酰聚谷氨酸合酶催化的反應中聚谷氨酰胺化成活化的五谷氨酸，抑制葉酸代謝相關的胸苷酸合成酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰轉移酶，繼而影響腫瘤細胞復制。對肺癌化療的相關研究發(fā)現(xiàn)，培美曲塞的主要毒性是骨髓抑制、皮疹和黏膜炎，而添加葉酸和維生素B12顯著降低了培美曲塞的毒性，尤其是血液學毒性和胃腸毒性[7,14-15]。培美曲塞是預期用于高風險患者的藥物，特別是老年人或臨床表現(xiàn)不良的患者。本研究中，培美曲塞聯(lián)合鉑類方案治療的毒副作用以Ⅰ～Ⅱ級為主，患者多可耐受，主要Ⅲ～Ⅳ級治療相關毒性反應包括中性粒細胞減少癥（11.6%）、白細胞減少癥（10.0%）和血小板減少（6.0%），提示臨床醫(yī)師在使用培美曲塞時應加強對患者骨髓抑制相關的毒副作用的重視，及早對癥處理，提高患者的主觀感受及生活質(zhì)量。兩組患者中，聯(lián)合順鉑化療的患者中性粒細胞缺少發(fā)生率較聯(lián)合奧沙利鉑者明顯升高，這可能是由于兩種鉑類藥物的結合動力學特點有關，順鉑與DNA的結合動力學特點呈雙向性，快相結合需 15 min，慢向結合需 4～8 h，而奧沙利鉑則在 15 min內(nèi)完成全部DNA結合，使得兩種藥物在對腫瘤細胞的殺傷作用上存在一定的差異，毒副反應也有所不同。另外，培美曲塞與順鉑/奧沙利鉑是否存在協(xié)同作用也有待進一步探究，以為臨床醫(yī)師選擇治療方案提供更多的參考依據(jù)。

綜上所述，采用培美曲塞聯(lián)合鉑類治療晚期難治性乳腺癌患者的藥物總體反應性較好，總RR、PFS及OS效果滿意，毒副作用患者多能夠耐受，嚴重毒副反應以骨髓抑制為主。本研究樣本量有限，培美曲塞在不同人群中的療效和安全性還需大樣本、多中心臨床研究為臨床醫(yī)師提供更多的證據(jù)。