左乙拉西坦對(duì)癲癇患兒骨代謝影響的臨床研究

劉楠　朱建萍　張勝　羅序峰

【摘要】 目的：分析左乙拉西坦對(duì)癲癇患兒骨代謝影響，旨在為相關(guān)學(xué)者的研究工作提供參考資料。方法：選取2014年1月-2015年12月本院收治的首發(fā)初診原發(fā)性癲癇患兒30例為觀察組，另取同期來(lái)本院接受健康體檢的兒童30例為對(duì)照組。觀察組給予左乙拉西坦口服，治療1年以上。比較觀察組患兒治療前后的各項(xiàng)骨代謝指標(biāo)情況；比較兩組骨代謝指標(biāo)情況。結(jié)果：觀察組患兒治療前、治療6、12個(gè)月的各項(xiàng)骨代謝指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療前、治療6、12個(gè)月，兩組各項(xiàng)骨代謝指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：使用左乙拉西坦對(duì)癲癇患兒進(jìn)行治療，其骨代謝指標(biāo)并未見(jiàn)顯著不良影響，與同年齡段健康者無(wú)明顯差別，安全性較強(qiáng)，值得進(jìn)一步在臨床中推廣使用。

【關(guān)鍵詞】 左乙拉西坦； 癲癇； 骨代謝； 兒童患者

Clinical Study of the Effect of Levetiracetam on Bone Metabolism in Children with Epilepsy/LIU Nan，ZHU Jianping，ZHANG Sheng，et al.//Medical Innovation of China，2018，15（01）：030-033

【Abstract】 Objective：To analyze the effect of Levetiracetam on bone metabolism in children with epilepsy，and to provide reference for the research work of the related scholars.Method：A total of 30 children with first diagnosed primary epilepsy in our hospital from January 2014 to December 2015 were selected as observation group，the other 30 children who received physical examination in the same period were selected as control group.The observation group was given oral Levetiracetam for more than 1 year.The indexes of bone metabolism in the observation group before and after treatment were compared，and the bone metabolism indexes of two groups before and after the treatment were compared.Result：The indexes of bone metabolism in the observation group before and after treatment 6 and 12 months were compared，the differences were not statistically significant（P>0.05）.Before and after treatment 6 and 12 months，the indexes of bone metabolism between two groups were compared，the differences were not statistically significant（P>0.05）.Conclusion：Levetiracetam in the treatment of epileptic children，there was no significant adverse effect on bone metabolism index，which was not significantly different from that of healthy people at the same age.It is safe and worthy of further promotion in clinical practice.

【Key words】 Levetiracetam； Epilepsy； Bone metabolism； Childrens patients

First-authors address：Boai Hospital of Zhongshan City，Zhongshan 528400，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.01.008

癲癇屬于常見(jiàn)的兒科神經(jīng)系統(tǒng)疾病，就病理生理角度而言，主要為大腦內(nèi)神經(jīng)元群發(fā)生紊亂以及間歇性失衡、非正常放電，進(jìn)而引起驚厥。意識(shí)模糊、抽搐等為該疾病的主要臨床表現(xiàn)[1]。疾病為間歇性發(fā)作，時(shí)間在十余秒至數(shù)十分鐘不等。長(zhǎng)時(shí)間頻繁發(fā)作會(huì)對(duì)病患身體機(jī)能造成嚴(yán)重影響，尤其是以神經(jīng)系統(tǒng)損害最為嚴(yán)重。內(nèi)科治療為當(dāng)前控制癲癇的主要方式，但因癲癇患兒內(nèi)臟功能極易受損，且不具備完整的藥物代謝水平，加上抗癲癇藥物治療周期較長(zhǎng)等因素存在，使得在相當(dāng)一段時(shí)間內(nèi)，癲癇者的藥物選擇陷入困頓[2]。由此能夠看出，擇取安全有效的藥物治療小兒癲癇疾病，已經(jīng)成為近幾年臨床研究的重要內(nèi)容。丙戊酸鈉為既往抗癲癇的一線用藥，臨床應(yīng)用極為廣泛，因這種藥物作用時(shí)間長(zhǎng)，是否適合于癲癇患兒使用，仍待進(jìn)一步研究[3]。20世紀(jì)90年代末，F(xiàn)DA組織批準(zhǔn)左乙拉西坦上市，其作為一種新型抗癲癇制劑，臨床效果已經(jīng)得到驗(yàn)證。以往臨床上對(duì)于左乙拉西坦的研究主要集中在添加藥物療效方面，對(duì)于單藥使用效果和對(duì)骨代謝影響方面研究不多。為了分析左乙拉西坦對(duì)癲癇患兒骨代謝影響，結(jié)合實(shí)際情況，本研究選取2014年1月-2015年12月本院收治的首發(fā)初診的原發(fā)性癲癇患兒30例為研究對(duì)象，并對(duì)其使用左乙拉西坦治療，得出心得，現(xiàn)報(bào)道如下。endprint

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2014年1月-2015年12月本院收治的原發(fā)性癲癇患兒30例為觀察組。診斷標(biāo)準(zhǔn)符合國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟制定的癲癇診斷標(biāo)準(zhǔn)。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡1個(gè)月～4歲；②首發(fā)初診病例，病程2周以上；③生活、飲食及起居活動(dòng)正常[4]。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有其他神經(jīng)精神疾病患兒；②患有其他影響骨代謝疾病患兒（如軟骨發(fā)育不全，成骨不全，佝僂病，甲狀腺疾病，甲狀旁腺功能異常，巨人癥，嚴(yán)重肝腎疾患等）；③3個(gè)月內(nèi)有服用激素等其他影響骨代謝藥物的患兒；④長(zhǎng)期臥床不能行走，沒(méi)有充分的戶外活動(dòng)、接受日光照射者；⑤藥物初始治療效果欠佳，需停藥或改藥，聯(lián)合用藥的患兒。另取同期來(lái)本院接受健康體檢的兒童30例為對(duì)照組。受試者監(jiān)護(hù)人均知曉本研究過(guò)程，自愿參加并同時(shí)簽署了《知情同意書》，且本研究已經(jīng)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 方法 根據(jù)觀察組患兒病情需要予以左乙拉西坦治療。左乙拉西坦（生產(chǎn)廠家：UCBS.A.（比利時(shí)），注冊(cè)證號(hào)：H20110409）口服，初始劑量為10 mg/（kg·d），每周增加上述劑量一次，分2次服用，維持劑量為20～50 mg/（kg·d），療程1年以上。

1.3 觀察指標(biāo) 分別在治療前、治療6、12個(gè)月抽取受試者空腹靜脈血2 mL，使用偶氮胂Ⅲ法測(cè)量血鈣（Ca）；使用鉬酸鹽法測(cè)定血磷（P）；使用速率法測(cè)定堿性磷酸酶（ALP）；末梢血30μL使用單克隆抗體酶聯(lián)免疫法測(cè)定骨堿性磷酸酶（BAP）。使用美國(guó)GE公司生產(chǎn)的雙能X線設(shè)備，測(cè)定受試者橈骨遠(yuǎn)端、左側(cè)脛骨中段骨密度（BMD）。比較觀察組患兒治療前后的各項(xiàng)骨代謝指標(biāo)（BMD、BAP、ALP、P、Ca）情況；比較兩組治療前后骨代謝指標(biāo)情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 20.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，多組間比較采用方差分析；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用 字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料 觀察組年齡0.25～3.85歲，平均（2.31±0.25）歲，男16例，女14例。對(duì)照組年齡0.26～3.91歲，平均（2.38±0.31）歲，男15例，女15例。兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 觀察組患兒治療前后各項(xiàng)骨代謝指標(biāo)情況 觀察組患兒治療前、治療6、12個(gè)月的各項(xiàng)骨代謝指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表1。

2.3 兩組治療前后各項(xiàng)骨代謝指標(biāo)比較 治療前、治療6、12個(gè)月，兩組各項(xiàng)骨代謝指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表2。

3 討論

兒童期為人體生長(zhǎng)黃金期，另外也是癲癇發(fā)作的常見(jiàn)年齡段。癲癇為兒科常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，當(dāng)前臨床上對(duì)于癲癇的發(fā)病機(jī)制尚不明確，大部分學(xué)者認(rèn)為，該疾病發(fā)生機(jī)制可能和大腦內(nèi)神經(jīng)元群發(fā)生紊亂、間歇性失衡、非正常放電，進(jìn)而引起驚厥存在相關(guān)性。癲癇主要分為特發(fā)性癲癇、癥狀性癲癇以及隱源性癲癇三種[5]，具體為：（1）特發(fā)性癲癇。遺傳傾向明顯，無(wú)其他病因，在某個(gè)特殊階段起病，具有特異性強(qiáng)的臨床表現(xiàn)和腦電圖資料，診斷簡(jiǎn)單。（2）癥狀型癲癇。主要是指因中樞系統(tǒng)病變影響腦部結(jié)構(gòu)和功能引起的癲癇，例如局灶/彌散性腦部疾病、染色體變異以及某些系統(tǒng)性疾病引起。詳細(xì)類別包含先天異常、獲得性腦部受損、產(chǎn)傷、腦血管病變、感染、顱內(nèi)腫瘤、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、遺傳代謝疾病、缺氧性腦病、心血管病變、代謝性腦病、中毒、熱性驚厥、子癇。（3）隱源性癲癇。該類型較為常見(jiàn)，臨床表現(xiàn)和癥狀性癲癇相似，但無(wú)確切病因，特殊年齡發(fā)病，臨床表現(xiàn)以及腦電圖特異性不強(qiáng)。

癲癇者需長(zhǎng)期服用藥物治療，這一點(diǎn)已經(jīng)被學(xué)術(shù)界所認(rèn)同。隨著我國(guó)醫(yī)學(xué)事業(yè)的不斷發(fā)展，癲癇治療理念也已經(jīng)從單一藥物控制癥狀轉(zhuǎn)變?yōu)殚L(zhǎng)期有效控制以及安全用藥。但值得說(shuō)明的是，現(xiàn)如今市面上抗癲癇藥物的不良反應(yīng)依舊較高，這種情況在很大程度上影響了藥物普及。以往臨床對(duì)于抗癲癇類藥物研究均集中在血液系統(tǒng)損傷、肝臟受損和胃腸道不良反應(yīng)中，對(duì)于骨代謝影響研究數(shù)量不多[6]。骨骼系統(tǒng)為人體代謝活動(dòng)最旺盛的組織之一，就具體過(guò)程而言，骨代謝主要包含骨骼組織形成和吸收。該過(guò)程在很大程度上依賴于成骨以及破骨細(xì)胞的平衡，此中血清P、Ca及ALP等物質(zhì)代謝情況為反映骨代謝的重要衡量標(biāo)準(zhǔn)。文獻(xiàn)[7]指出，傳統(tǒng)抗癲癇藥物會(huì)引起骨代謝功能異常，進(jìn)而提升骨折發(fā)生率。當(dāng)前，抗癲癇藥物對(duì)于患者骨代謝以及認(rèn)知功能的影響情況已然成為臨床研究的重點(diǎn)項(xiàng)目，癲癇發(fā)作會(huì)引起按腎上腺皮質(zhì)激素失衡，骨代謝異常，進(jìn)而增加骨質(zhì)疏松發(fā)生率[8]。而癲癇疾病所引起的認(rèn)知功能受損存在隱匿性，故有效防止患者認(rèn)知功能受損和行為、骨代謝異常為抗癲癇藥物的新認(rèn)知領(lǐng)域。

使用抗癲癇藥物治療的目的為提升生活品質(zhì)，加強(qiáng)藥物安全性。研究顯示，既往單用抗癲癇藥物后，20.00%～30.00%的病患會(huì)出現(xiàn)藥物抵抗現(xiàn)象，這種現(xiàn)象也被稱之為難治性癲癇，基于此，近幾年市面上相繼出現(xiàn)了托吡酯、奧卡西平、拉莫三嗪以及左乙拉西坦等新一代抗癲癇制劑，上述藥物有著病患耐受性強(qiáng)、不良反應(yīng)少、相互作用輕微以及藥學(xué)動(dòng)力特性優(yōu)等優(yōu)勢(shì)[9-10]。但在20世紀(jì)60年代末，有學(xué)者就提出，長(zhǎng)時(shí)間使用抗癲癇藥物會(huì)引致骨骼病變，在此之后又有諸多學(xué)者提出了抗癲癇藥物和骨代謝之間的關(guān)系，長(zhǎng)期使用抗癲癇藥物，會(huì)引起程度不一的骨代謝改變情況，具體為骨密度降低以及骨生化指標(biāo)影響等[11-15]。以往常用的諸如苯妥英鈉、苯巴比妥等藥物會(huì)對(duì)癲癇患兒的智力和體格發(fā)育造成不良影響，因此建議醫(yī)生在對(duì)患者開(kāi)具處方時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎[16-17]；新型抗癲癇藥物奧卡西平、托吡酯等對(duì)癲癇患兒骨代謝會(huì)造成一定影響，長(zhǎng)期使用托吡酯會(huì)降低患兒骨密度，且患者的骨密度和服用時(shí)間呈反比[18-20]。本研究使用左乙拉西坦治療首發(fā)初診的原發(fā)性癲癇患兒30例，并選取同期健康體檢兒童30例為對(duì)照組，結(jié)果顯示，觀察組患兒治療前、治療6、12個(gè)月的各項(xiàng)骨代謝指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療前、治療6、12個(gè)月，兩組各項(xiàng)骨代謝指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。提示左乙拉西坦對(duì)癲癇患兒的骨代謝影響不顯著。endprint

左乙拉西坦屬于吡咯烷酮衍生物的一種，就化學(xué)結(jié)構(gòu)而言，和當(dāng)前市面上的抗癲癇制劑并無(wú)相關(guān)性，且多個(gè)癲癇動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)對(duì)左乙拉西坦的抗癲癇效應(yīng)進(jìn)行分析顯示，藥物對(duì)于電流或者多種致驚劑展現(xiàn)的最大刺激誘導(dǎo)單純抗癲癇發(fā)作并無(wú)抑制性，在較大刺激以及閾值實(shí)驗(yàn)中，均展現(xiàn)為弱酸性，但值得說(shuō)明的是，其對(duì)于毛果蕓香堿以及紅藻氨酸所誘導(dǎo)的局灶性發(fā)作存在保護(hù)作用[9]。該藥物能夠在極大的程度上對(duì)海馬癲癇樣突發(fā)放電起到抑制作用，且對(duì)正常化神經(jīng)元興奮性無(wú)明顯不良影響，證實(shí)左乙拉西坦的作用方式可能為選擇性抑制放電的超同步性以及癲癇發(fā)作，其對(duì)于T-型鈣電流和神經(jīng)元電壓門控?zé)o明顯影響，不會(huì)直接對(duì)GABA能神經(jīng)傳遞起到易化作用，但甘氨酸門控電流負(fù)調(diào)節(jié)子活性以及神經(jīng)元GABA具有對(duì)抗效應(yīng)。就藥代動(dòng)力學(xué)角度而言，這種藥物能夠溶解于高滲透化合物之中，為線性代謝，個(gè)體間差異不明顯，多次給藥并不會(huì)對(duì)清除率造成明顯影響。左乙拉西坦不存在生理節(jié)奏、人種以及性別等因素影響。該藥物的藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示，健康志愿者和患者的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)具有可比性。因藥物吸收完全且呈現(xiàn)線性吸收，血藥濃度可依照口服劑量加以預(yù)測(cè)，進(jìn)而不需要對(duì)使用左乙拉西坦者實(shí)施血藥濃度監(jiān)控。不同年齡人群唾液和血藥濃度存在相關(guān)性，藥物經(jīng)口服后吸收完全，生物利用度為100%，使用藥物后1.3 h，血藥濃度達(dá)到峰值，若每天使用2次，則在2 d后達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平；吸收時(shí)長(zhǎng)和劑量不存在明顯相關(guān)性，進(jìn)食不影響機(jī)體對(duì)藥物吸收利用。當(dāng)前臨床上尚無(wú)人體組織分布數(shù)據(jù)支持，文獻(xiàn)[10]證實(shí)，左乙拉西坦的分布容積為0.5～0.7 L/kg，與人體的水容積相近，該藥物有著血漿蛋白結(jié)合率小，不會(huì)誘導(dǎo)肝細(xì)胞色素P450酶，經(jīng)腎代謝，無(wú)肝毒性等優(yōu)勢(shì)，就不良反應(yīng)而言，主要為嗜睡、乏力、惡心以及情緒異常等，但都較輕微，調(diào)節(jié)使用劑量、暫時(shí)停用后，不良反應(yīng)消失。

綜上所述，癲癇治療為長(zhǎng)期系統(tǒng)性工程，特別是癲癇患兒處于生長(zhǎng)發(fā)育期，藥物的治療效果和安全性值得重視。本研究認(rèn)為，使用左乙拉西坦對(duì)癲癇患兒進(jìn)行治療，其骨代謝指標(biāo)并未見(jiàn)顯著不良影響，與同年齡段健康者無(wú)明顯差別，安全性較強(qiáng)，值得進(jìn)一步在臨床中推廣使用。

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（收稿日期：2017-09-12） （本文編輯：董悅）endprint