臨床醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)的分析方法與利用

姚純旭+嵇承棟+付強強

[摘要] 本文使用循證醫(yī)學(xué)方法，對“臨床醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)的分析方法與利用”主題進行取詞檢索，檢索中國生物醫(yī)學(xué)文獻、萬方、維普、中國知網(wǎng)四大主流中文數(shù)據(jù)庫，納入相關(guān)文獻進行分析。從臨床數(shù)據(jù)的分析流程、臨床數(shù)據(jù)的分析方法、數(shù)據(jù)在醫(yī)療領(lǐng)域的利用以及面臨的挑戰(zhàn)等幾個方面展開討論并加以歸納，為醫(yī)療大數(shù)據(jù)時代的臨床數(shù)據(jù)管理提供參考。

[關(guān)鍵詞] 臨床數(shù)據(jù)；數(shù)據(jù)分析；數(shù)據(jù)利用

[中圖分類號] R19 [文獻標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）12（b）-0163-05

[Abstract] Based on the theory of the evidence-based medicine， the relevant information of the topic “analysis and utilization of clinical data” was searched. Sinomed， Wanfang Data， VIP and Chinese National Knowledge Infrastructure databases were searched to comprehensively collect related articles. The paper elaborates the following aspects： the data processing， the statistical analysis and utilization of the clinical data in the medical field as well as the confronting problems， in order to provide some references about clinical data management in the forthcoming years for big medical data.

[Key words] Clinical data； Data analysis； Data utilization

隨著醫(yī)療技術(shù)的飛速發(fā)展以及醫(yī)療大數(shù)據(jù)時代的到來，面對激增的海量臨床數(shù)據(jù)，臨床數(shù)據(jù)管理的重要性日益凸顯。2000年美國公布了《臨床研究數(shù)據(jù)管理規(guī)范》，并進行了多次后續(xù)修訂，該規(guī)范對所有臨床研究的數(shù)據(jù)收集流程、不良事件報告、數(shù)據(jù)質(zhì)量控制、文件的分類歸檔以及數(shù)據(jù)管理培訓(xùn)等進行了明確的規(guī)定[1]。1999年我國頒布《藥品臨床試驗管理規(guī)范》（good clinical practice，GCP），規(guī)定臨床試驗數(shù)據(jù)應(yīng)正確無誤并及時地錄入分析，確保臨床數(shù)據(jù)質(zhì)量以及數(shù)據(jù)的可溯源性[2]。2003年我國GCP參照國際公認(rèn)原則進行了重新修訂，指出“所有涉及數(shù)據(jù)管理的各種步驟均需記錄在案，以便對數(shù)據(jù)質(zhì)量及試驗實施進行檢查”“數(shù)據(jù)管理應(yīng)用適當(dāng)?shù)某绦虮ＷC數(shù)據(jù)庫的保密性，具有計算機數(shù)據(jù)庫的維護和支持程序”，可更加強調(diào)臨床數(shù)據(jù)的可溯源性[3]。2016年，國家頒布《國務(wù)院辦公廳關(guān)于促進和規(guī)范健康醫(yī)療大數(shù)據(jù)應(yīng)用發(fā)展的指導(dǎo)意見》，提出健康醫(yī)療大數(shù)據(jù)作為國家重要的基礎(chǔ)性戰(zhàn)略資源，規(guī)范并推動其融合共享，開放應(yīng)用勢在必行[4]。

現(xiàn)今對“醫(yī)療大數(shù)據(jù)”的分析方法日新月異，常用的臨床數(shù)據(jù)分析技術(shù)涉及到很多學(xué)科，包括醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)、職業(yè)流行病學(xué)等，因此如何提取不同類型的臨床資料對有用的信息進行分析和利用是臨床數(shù)據(jù)管理的重要命題[5]。

1 臨床數(shù)據(jù)分析流程

臨床數(shù)據(jù)除具有“大數(shù)據(jù)”的特征外，還具有不完整性、冗余性、非標(biāo)準(zhǔn)化、隱私性、價值高的特點[6-7]。數(shù)據(jù)采集方式往往使用病例報告表，包括紙質(zhì)病例報告表和電子病例報告表，前者包含了大量的非結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)和半結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)，非結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)是數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)或記錄格式未經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)化的一種數(shù)據(jù)形式，通常采用了自然語言錄入的方式；半結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)是部分結(jié)構(gòu)化了的數(shù)據(jù)形式，相對于結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)，其構(gòu)成更為復(fù)雜和不確定[8]。為了使這兩類數(shù)據(jù)更規(guī)范明了且有利于分析統(tǒng)計，需要通過語義分析以及數(shù)據(jù)提取將非結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)或半結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化成結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)[7]。20世紀(jì)80年代開始臨床數(shù)據(jù)的采集開始逐步使用電子數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)，方便研究者創(chuàng)建結(jié)構(gòu)化的電子病歷系統(tǒng)，通過該系統(tǒng)，患者個體的醫(yī)療信息更加一目了然，有利于臨床醫(yī)生對病史進行追根溯源，并能夠在此基礎(chǔ)上建立臨床數(shù)據(jù)庫[1]。

臨床數(shù)據(jù)庫通過醫(yī)院信息系統(tǒng)、實驗室信息系統(tǒng)、放射信息管理系統(tǒng)及醫(yī)學(xué)影像存檔與通訊系統(tǒng)等采集臨床數(shù)據(jù)，囊括患者從入院到出院的所有診療信息。通過臨床數(shù)據(jù)庫可以構(gòu)建臨床數(shù)據(jù)中心，醫(yī)務(wù)人員及臨床科研人員可以對臨床數(shù)據(jù)進行實時處理，并在數(shù)據(jù)交換平臺實現(xiàn)數(shù)據(jù)橫向或縱向的共享或流動。大規(guī)模的醫(yī)療數(shù)據(jù)集成臨床數(shù)據(jù)中心，利用臨床數(shù)據(jù)采集分析軟件可以對海量的醫(yī)療大數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)分析、數(shù)據(jù)挖掘、醫(yī)學(xué)建模，完成臨床數(shù)據(jù)的分析報告和臨床研究報告，再通過知識挖掘構(gòu)建規(guī)則庫和知識庫，有利于臨床知識的管理，這樣又形成了知識管理的循環(huán)鏈（圖1）。另外，現(xiàn)有醫(yī)院在不斷更新臨床數(shù)據(jù)中心的同時又加入“臨床數(shù)據(jù)分析引擎”模塊和數(shù)據(jù)監(jiān)測環(huán)節(jié)，當(dāng)然這也對醫(yī)院各系統(tǒng)的兼容性提出了更高要求[9]。

2 數(shù)據(jù)分析

高質(zhì)量臨床數(shù)據(jù)的獲得是臨床數(shù)據(jù)管理的基本要求，臨床數(shù)據(jù)必須是真實可信的，并且必須和研究目的相關(guān)，還要適合于統(tǒng)計分析[10]。臨床數(shù)據(jù)分析具體過程可分為采集、導(dǎo)入、統(tǒng)計和分析、數(shù)據(jù)挖掘。數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)包括醫(yī)療大數(shù)據(jù)的預(yù)處理、算法（人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、決策樹分析、隨機森林算法、聚類分析、貝葉斯算法等）、醫(yī)學(xué)建模、大數(shù)據(jù)的快速檢索與處理、數(shù)據(jù)安全等。

2.1 一般統(tǒng)計學(xué)分析

在臨床研究中應(yīng)用最廣泛的是隨機對照試驗，在數(shù)據(jù)分析時，不同統(tǒng)計方法對結(jié)果的解釋也不同，因此通過不同的資料類型選擇適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計學(xué)方法尤為重要。循證醫(yī)學(xué)對隨機對照試驗所獲得的數(shù)據(jù)進行Meta分析，將主題詞加自由詞組合，通過循證醫(yī)學(xué)方法在數(shù)據(jù)庫中大范圍檢索相關(guān)文獻，將同質(zhì)性高的文獻數(shù)據(jù)進行合并，計算合并效應(yīng)量。endprint

2.2 數(shù)據(jù)挖掘

數(shù)據(jù)挖掘在研究領(lǐng)域中被稱作“數(shù)據(jù)庫中知識的發(fā)現(xiàn)”[11]。醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)挖掘是從大量醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)中通過各種算法來尋找疾病新規(guī)律的過程。數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)包涵多種算法，不同樣本類型通過不同算法對臨床數(shù)據(jù)進行分類，建立醫(yī)學(xué)模型。大數(shù)據(jù)的分析需要與計算機技術(shù)結(jié)合，機器學(xué)習(xí)就是統(tǒng)計學(xué)、算法理論與人工智能結(jié)合的一門交叉學(xué)科，并在當(dāng)今無人駕駛技術(shù)、人類基因組技術(shù)中獲得大力發(fā)展。

人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)算法是模仿大腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)建立的信息處理方法，它的特征是“計算機代碼+數(shù)學(xué)函數(shù)”，它的本質(zhì)是“學(xué)習(xí)”，將訓(xùn)練數(shù)據(jù)在一定的“學(xué)習(xí)規(guī)則”中進行學(xué)習(xí)，獲取特征信息和參數(shù)后建立人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，新的數(shù)據(jù)通過神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)計算出對應(yīng)的輸出，這就是“感知器學(xué)習(xí)規(guī)則”[12]。例如要評價A家不同醫(yī)院的醫(yī)療水平，可以先用B家醫(yī)院的數(shù)據(jù)作為訓(xùn)練數(shù)據(jù)，醫(yī)護人員、床位、就診數(shù)量和死亡率5個指標(biāo)作為輸入（X），B家醫(yī)院建立的知識庫作為突出權(quán)值（W），經(jīng)過處理得到輸出（Y），經(jīng)學(xué)習(xí)后網(wǎng)絡(luò)會自動處理A家醫(yī)院的數(shù)據(jù)（圖2）。

決策樹算法和支持向量機與神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)算法較相似，都是學(xué)習(xí)型的機制，是兩種常用的數(shù)據(jù)分類方法。決策樹算法通過構(gòu)建決策樹分類器處理不同的數(shù)據(jù)類型，計算出各特征屬性的信息增益后，選取信息增益最大的特征屬性作為節(jié)點，生成“樹狀結(jié)構(gòu)”圖[13]。當(dāng)數(shù)據(jù)量龐大到高通量多指標(biāo)（如人類基因表達譜）時，提取特征屬性越發(fā)不易，此時便由決策樹算法引申出隨機森林法的概念，是基于決策樹算法的學(xué)習(xí)方法，對樹的每個節(jié)點的特征空間做一次窮盡搜索，將生成的多棵決策樹組成隨機森林，分類結(jié)果按樹分類器的投票多少決定[14]；支持向量機是使用核函數(shù)將非線性數(shù)據(jù)投射到一個更高維的空間里即“升維”（從一維到二維，從二維到三維，從n維到n+1維）進行運算，運用泛函的方法可以將極小的樣本量推演出全體的數(shù)據(jù)[15]，支持向量機堪稱最有效的數(shù)據(jù)分類工具[16]。

聚類分析屬于多元統(tǒng)計分析方法，常用于中醫(yī)證型的辨證分析，主要分為K均值聚類法和系統(tǒng)聚類法，常用的統(tǒng)計量是距離和相似系數(shù)。K均值聚類法是指定某些觀測點凝聚為初始點，計算初始分類的中心位置進行聚類，再次計算中心位置并反復(fù)循環(huán)，直到中心位置很小為止；系統(tǒng)聚類是將樣本間距離最小的合并為一類，計算與其他類的距離后再進行最小距離的合并，每次減少一類，直至合并為一大類[17]。

貝葉斯算法是建立在概率學(xué)的基礎(chǔ)上的統(tǒng)計學(xué)方法，被稱為“統(tǒng)計學(xué)歷史上的飛躍”，是解釋性建模和描述性建模的又一新工具，對疾病數(shù)據(jù)的研究很有幫助，可以用來表示疾病與相關(guān)癥狀之間關(guān)系的概率，形成的貝葉斯網(wǎng)絡(luò)是一種有向無環(huán)圖，兩個節(jié)點間以單箭頭連接，其中一個節(jié)點是“因”，而另一個節(jié)點是“果”（圖3）。

2.3 醫(yī)學(xué)建模

醫(yī)學(xué)建模是臨床大數(shù)據(jù)通過數(shù)學(xué)模型的建立尋找疾病發(fā)生發(fā)展的規(guī)律，即對醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)進行模式識別，模式識別是將具體事物歸到某一類別的過程[18]。一般醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)有7種模式識別方法：解釋性數(shù)據(jù)建模、描述性建模、預(yù)測性建模、知識性建模、序列模式建模、依賴關(guān)系建模、異常與趨勢建模。

解釋性模型的本質(zhì)是模糊建模[19]，通俗地講就是對事物進行歸因分析，找尋一個模糊集合中的共性得出一個普適規(guī)律，最具有代表性的應(yīng)用是指紋和人像識別技術(shù)，也應(yīng)用于醫(yī)療決策支持[20]；描述性建模是從許多描述性數(shù)據(jù)（如身高、體重）入手，從具體到抽象、從特殊到一般地對事物進行歸納和演繹（即身高與體重的關(guān)系）；預(yù)測性建模是通過整合現(xiàn)有的大數(shù)據(jù)對未來事件進行預(yù)測，最著名的案例是谷歌公司在2009年建立的流感預(yù)測平臺運用人才思維模型預(yù)測流感爆發(fā)[21]；知識性建模是利用先驗的知識經(jīng)驗來進行新規(guī)律的發(fā)現(xiàn)，可用于我國中醫(yī)學(xué)中大量古方的數(shù)據(jù)篩選[22]；序列模式建模和依賴關(guān)系建模比較類似，是對多因素中的兩組或幾組進行分析，得出不同的因素之間是關(guān)聯(lián)、共生還是依賴關(guān)系；異常與趨勢模型是利用數(shù)據(jù)的離散值來判讀事件發(fā)生風(fēng)險的模型。

2.4 數(shù)據(jù)分析軟件

臨床研究中一般統(tǒng)計分析軟件有Excel、SPSS、SAS、Stata、Sigmaplot、Graphpad Prism、Origin等，這些軟件不僅支持統(tǒng)計學(xué)分析，還帶有繪圖功能。循證醫(yī)學(xué)常用分析軟件有Endnote文獻管理軟件、Review Manager分析軟件等。數(shù)據(jù)挖掘軟件中許多是建立在多種計算機語言上的，例如R語言是一個用于統(tǒng)計計算的開源軟件，也是提取臨床數(shù)據(jù)的良好工具；建立在SQL語言檢索基礎(chǔ)上的軟件Microsoft SQL server，為臨床數(shù)據(jù)模型建立提供科學(xué)依據(jù)；感知器學(xué)習(xí)規(guī)則中常用到Python語言。SPSS、SAS和Stata除了用于一般統(tǒng)計，也可用于數(shù)據(jù)挖掘，另外還有Weka軟件、Matlab軟件等。對于臨床工作者而言，SPSS、SAS、Matlab、Weka更為實用。

3 數(shù)據(jù)利用

美國是世界上最早關(guān)注臨床數(shù)據(jù)利用的國家之一，20世紀(jì)70年代美國啟用醫(yī)院信息系統(tǒng)，較早開始了醫(yī)療信息化，2007年《美國醫(yī)學(xué)信息協(xié)會白皮書》指出開展臨床研究能促進醫(yī)療數(shù)據(jù)的再利用，2013年《美國醫(yī)學(xué)信息年報》通過調(diào)查研究歸納出臨床信息學(xué)的6類主題，其中包括了臨床數(shù)據(jù)的再利用研究和數(shù)據(jù)管理[23-25]。目前，臨床數(shù)據(jù)的應(yīng)用方向是醫(yī)院臨床數(shù)據(jù)中心與“互聯(lián)網(wǎng)+”醫(yī)療大數(shù)據(jù)平臺的構(gòu)建。醫(yī)療大數(shù)據(jù)平臺的服務(wù)對象包括：醫(yī)務(wù)人員、患者、管理者和研究人員。美國作為最早涉及這一領(lǐng)域的國家，建成了第一個也是最大的臨床研究和社區(qū)治療項目相結(jié)合的醫(yī)療大數(shù)據(jù)平臺——美國藥物濫用治療臨床試驗網(wǎng)絡(luò)[26]。建設(shè)醫(yī)療大數(shù)據(jù)應(yīng)用平臺具體可以應(yīng)用于數(shù)據(jù)查詢分析、健康檔案管理、診療方案分析、醫(yī)療透明化和健康趨勢預(yù)測等方面[27]。

3.1 數(shù)據(jù)公開

建立臨床數(shù)據(jù)中心，將不同數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)在信息交換平臺進行整合共享，強調(diào)臨床數(shù)據(jù)的公開透明性和可重復(fù)性，這有利于臨床質(zhì)量指標(biāo)的評價和臨床數(shù)據(jù)的溯源，通過挖掘分析，追溯深層原因。臨床大數(shù)據(jù)的共享也便于評價不同醫(yī)療機構(gòu)或地區(qū)的醫(yī)療服務(wù)，有利于調(diào)整和優(yōu)化整體醫(yī)療水平。另外，公開臨床研究的數(shù)據(jù)將所涉及的倫理問題遁于無形。endprint

3.2 決策支持

臨床數(shù)據(jù)可以用于臨床決策支持和醫(yī)院管理支持?；谂R床數(shù)據(jù)中心對醫(yī)院進行數(shù)字化建設(shè)，使患者的就診記錄、電子病歷文檔等信息與社區(qū)共享，聯(lián)合醫(yī)療物聯(lián)網(wǎng)以及移動醫(yī)療App等技術(shù)建立電子健康信息檔案，使醫(yī)生能夠根據(jù)患病情況、藥物療效、不良反應(yīng)等做出快速判斷，輔助診斷疾病，制訂診療方案并實行遠程干預(yù)，同時監(jiān)視和評價臨床治療效果，并隨時調(diào)整治療方案；患者可以通過健康信息檔案進行自我健康管理，移動App為患者情況提供用藥提醒、異常值預(yù)警以及療效評價等；在優(yōu)化醫(yī)院配置方面，管理者可以對就診量、床位設(shè)置或醫(yī)療費用的數(shù)據(jù)進行分析，為醫(yī)療設(shè)備和人員利用的最大化制訂可行性方案；另外，政府機構(gòu)可以對轄區(qū)范圍內(nèi)各家醫(yī)院進行住院病種指數(shù)、住院費用分析以及住院機構(gòu)病種組合指數(shù)等的分析。

3.3 個體化診療和精準(zhǔn)醫(yī)療

個體化診療的內(nèi)涵包括測序技術(shù)、生物標(biāo)志物的開發(fā)和藥物基因組學(xué)的參與。通過這三大核心技術(shù)“量體裁衣”，制訂具有針對性的臨床治療方案，提高臨床治療效果，促進疾病的早期檢測和預(yù)防。這就引入了另一個“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”的概念。2015年時任美國總統(tǒng)奧巴馬在美國國情咨文中提出“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計劃”，將這個在2011年首次被提出的名詞推到醫(yī)學(xué)界的熱點前沿[28]。醫(yī)療機構(gòu)的海量臨床數(shù)據(jù)中包括豐富的分子生物學(xué)、基因組學(xué)信息，將這些信息加以提取后應(yīng)用于臨床，使治療方案更具針對性，將損傷控制在最低，又能達到最佳治療效果。因此，精準(zhǔn)醫(yī)療力求治療方案最大程度地降低患者痛苦，也對醫(yī)療資源合理利用提出了更高要求。這與數(shù)據(jù)的處理、挖掘、整合密不可分，常常需要使用多維度的統(tǒng)計方法和算法?？傊?，個體化醫(yī)療和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)將推動預(yù)防為主、關(guān)口前移的醫(yī)療模式的發(fā)展。

3.4 知識庫的管理

將臨床數(shù)據(jù)進行分析并建立醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)模型，通過臨床數(shù)據(jù)管理和循證方法構(gòu)建知識圖譜，實現(xiàn)知識挖掘和知識管理的循環(huán)，知識庫的建立和更新維護有利于積累醫(yī)療經(jīng)驗、提供臨床輔助診斷、典型案例查詢和學(xué)習(xí)以及臨床決策支持等[29]。

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究中更強調(diào)了知識庫管理的重要性，通過隊列研究以及組學(xué)分析獲得大樣本數(shù)據(jù)，經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)化構(gòu)建成知識圖譜，有助于信息查找和分析、知識再造和共享，以及疾病診斷和健康管理等方面，更好地應(yīng)用于科研和臨床。

4 面臨的挑戰(zhàn)

對醫(yī)療大數(shù)據(jù)分析與應(yīng)用的發(fā)展是在曲折中前進的過程。例如，2009年谷歌工程師建立了流感預(yù)測平臺，用于預(yù)測H1N1全美國范圍的傳播[21]，而2013年Science報道了該平臺預(yù)測的失敗，文章提出，到2013年2月，預(yù)測得出的全美國流感樣癥狀患者的范圍占全國人口的比例幾乎是實際值的2倍，有學(xué)者分析大數(shù)據(jù)失敗的原因：一為數(shù)據(jù)來源單一的問題，二為臨床數(shù)據(jù)的公開問題，三為快速更新變化的算法問題，這也代表了當(dāng)前臨床數(shù)據(jù)分析和利用存在的共性問題[30]。因此要使醫(yī)療數(shù)據(jù)分析更加精準(zhǔn)，首先要做好數(shù)據(jù)源的追蹤，數(shù)據(jù)源是否可靠是分析結(jié)果理想與否的關(guān)鍵，其次要根據(jù)不同臨床數(shù)據(jù)的資料類型選擇統(tǒng)計方法，使用合理的算法來解決當(dāng)下的臨床問題。

5 總結(jié)

隨著醫(yī)療與信息技術(shù)的迅速發(fā)展，醫(yī)療信息的電子化和結(jié)構(gòu)化已在我國各大醫(yī)院中成為主流。臨床數(shù)據(jù)的合理分析與利用需要以建立臨床數(shù)據(jù)庫為前提下，在信息交換平臺實現(xiàn)交流，臨床數(shù)據(jù)需要先進行預(yù)處理，再使用一般方法或數(shù)據(jù)挖掘的方法進行數(shù)據(jù)分析，通過“機器學(xué)習(xí)”等方法建立醫(yī)學(xué)模型，再將目標(biāo)數(shù)據(jù)輸入機器中得到輸出。這種基于循證醫(yī)學(xué)對臨床數(shù)據(jù)進行分析利用的應(yīng)用已得到明顯成效，前景也更加廣闊。

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（收稿日期：2017-09-14 本文編輯：李岳澤）endprint