丙肝治療步入高效短療程新時代

潘鋒

由中國研究型醫(yī)院學(xué)會肝病專委會、解放軍第三〇二醫(yī)院主辦的“第五屆肝纖維化肝硬化診療新進(jìn)展論壇暨中國研究型醫(yī)院學(xué)會肝病專委會肝纖維化學(xué)組成立大會”于2017年11月24日至26日在北京舉行。多位國內(nèi)外知名專家就當(dāng)前慢性丙型肝炎（HCV）治療、肝纖維化肝硬化領(lǐng)域中的前沿技術(shù)和熱點問題作了專題報告和研討。

解放軍第三〇二醫(yī)院硬化診療二中心（以下簡稱“本中心”）主任陳國鳳教授在接受記者采訪時說，近年來，醫(yī)學(xué)界在直接抗病毒藥物（DAAs）治療HCV感染方面取得了里程碑式的進(jìn)步，不僅副作用小、禁忌證少，而且療程更短，特別是療效大幅度提高，患者獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（SVR）率逼近100%；因此，2030年消滅丙肝，已成為越來越可以看得見的目標(biāo)。

早治療患者獲益更多

陳國鳳教授介紹說，自2003年到2012年，中國丙肝患者上報人數(shù)增加了10倍，此后每年新報告病例20萬以上。目前中國丙肝感染者約有1000萬人，其中一般人群的丙肝感染率為0.43%，約有500多萬人；而一些特殊的高危人群感染率更高，包括靜脈吸毒者、同性戀者和透析患者等，如在靜脈吸毒人群中，丙肝的感染率可高達(dá)60%至90%。當(dāng)前，我國高危人群丙肝人數(shù)超過400萬人；此外，我國還有一些丙肝高流行地區(qū)，如河北圍場、遼寧朝陽、吉林延吉等地區(qū)，這些局部地區(qū)丙肝流行率高，感染人數(shù)較多?？茖W(xué)研究證實，丙肝分為6個基因型，中國人以1、2、3、6型為主，其中1b型占60%左右。

陳國鳳教授說，丙肝感染后大多數(shù)患者沒有任何癥狀，被稱為“隱匿的殺手”。丙肝由于沒有特殊的臨床癥狀，因此很容易被忽視。急性丙肝感染后，隨著病情的進(jìn)展，55%至85%的患者都會發(fā)展成為慢性肝炎，約20多年后出現(xiàn)明顯的肝纖維化和肝硬化。丙肝一旦發(fā)展成肝硬化，將引發(fā)腹水、消化道出血、肝癌等嚴(yán)重并發(fā)癥，其中每年有2%至4%的人會發(fā)生原發(fā)性肝癌（HCC）。陳國鳳教授特別強(qiáng)調(diào)，丙肝治療與不治療、早期治療與延緩治療，其結(jié)局是完全不一樣的，早期治療可以減少HCV患者肝臟不良事件。一項來自日本的研究顯示，立即治療的患者，代償期肝硬化、失代償期肝硬化、肝細(xì)胞癌、肝臟相關(guān)死亡明顯低于7年以后治療的患者。

在2017年美國肝病研究學(xué)會（AASLD）年會上，來自美國華盛頓大學(xué)的George N. Ioannou在“Presidential Plenary （Clinical）”專題中報告的一項最新研究成果表明：DAAs治療取得SVR后可以使慢性HCV感染者的HCC發(fā)生風(fēng)險下降71%。George N等通過總結(jié)1999年至2015年6年間使用干擾素、DAAs聯(lián)合干擾素以及單獨DAAs治療慢性HCV感染的大樣本病例研究，再次證實慢性HCV感染應(yīng)用DAAs藥物和以干擾素為基礎(chǔ)的抗病毒治療，只要取得SVR，都可以明顯降低HCC發(fā)生危險率，并且二者的降低程度是相當(dāng)?shù)摹＿@一研究為丙肝抗病毒治療可以降低HCC發(fā)生率提供了有力的支持。此外，其他公布的多項研究也顯示，干擾素和DAAs治療丙肝患者獲得SVR后，都可以減少肝硬化和肝癌的發(fā)生率。

丙肝治療路漫漫

“丙肝治療技術(shù)的進(jìn)步經(jīng)歷了一個很漫長的過程?！标悋P教授說，丙肝抗病毒治療始于20世紀(jì)90年代初期，經(jīng)歷了20多年的漫長過程。從早期干擾素治療，到干擾素和利巴韋林聯(lián)合使用，再到DAAs聯(lián)合干擾素聯(lián)合利巴韋林，最后到現(xiàn)在的全口服DAAs，共經(jīng)歷了4個不同的階段，每個階段都不同程度地提高了丙肝的治愈率；特別是近年來全口服DAAs臨床應(yīng)用進(jìn)展迅速，療效也大幅度提高。

陳國鳳教授介紹，1992年臨床開始使用普通干擾素治療，療效較低，SVR率只有百分之十幾。此后，使用普通干擾素聯(lián)合利巴韋林治療，療效有了明顯的提高，SVR率達(dá)到了30%至40%。隨著一周注射一次的長效干擾素聚乙二醇干擾素的問世，聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林治療，使治療丙肝的療效進(jìn)一步得到提升，國外SVR率可達(dá)到50%至70%。由于中國人群的白介素28B基因型以C/C型為主，對干擾素的療效優(yōu)于歐美國家，因此SVR率可以達(dá)到70%至80%。但干擾素和利巴韋林的副作用也造成部分患者無法堅持治療。干擾素常見的副作用主要包括全身乏力、發(fā)燒等流感樣癥狀；白細(xì)胞減少、血小板降低；脫發(fā)、消瘦、皮疹、過敏等；利巴韋林主要副作用有貧血和過敏等；晚期肝硬化病人、嚴(yán)重的心臟病、腎臟病、血液病等患者也是干擾素治療的禁忌證。正是由于干擾素和利巴韋林的這些缺陷和局限性，即使診斷明確，仍有為數(shù)眾多的丙肝患者尚未得到有效治療。

2011年DAAs藥物的出現(xiàn)，開啟了丙肝高效短療程治療的新時代。陳國鳳教授介紹，丙肝病毒包括結(jié)構(gòu)蛋白和非結(jié)構(gòu)蛋白。DAAs是針對丙肝病毒非結(jié)構(gòu)蛋白的3個功能區(qū)研發(fā)的藥物，包括NS3/4A蛋白酶抑制劑、NS5A抑制劑和NS5B抑制劑。使用DAAs后，可以達(dá)到終止丙肝病毒繼續(xù)復(fù)制的目的，從而消除病毒持續(xù)感染而治愈丙肝。目前，DAAs治療有多種不同的組合，多數(shù)都是針對2個位點的，如蛋白酶抑制劑聯(lián)合NS5A抑制劑，NS5A抑制劑聯(lián)合NS5B抑制劑，也有少數(shù)是同時針對3個位點的藥物。2011年第一代DAA抗病毒藥物蛋白酶抑制劑問世，與干擾素和利巴韋林聯(lián)合使用提高了一部分患者的療效，解決了部分難治性丙肝的治療問題，但其療效遠(yuǎn)未達(dá)到滿意水平。

此后，隨著新藥的研發(fā)和治療的優(yōu)化，得益于DAAs研究的不斷深入，SVR率得到大幅度提升，超過了90%。2013年，國際上陸續(xù)研制出多種針對HCV非結(jié)構(gòu)蛋白區(qū)域的蛋白酶抑制劑、NS5A抑制劑、NS5B抑制劑。2014年起，世界上多個國家開始使用全口服DAAs治療慢性HCV感染，并將療效進(jìn)一步提升到了95%以上，而且也使那些既往不能進(jìn)行抗病毒治療的肝硬化失代償期患者、干擾素不耐受及無應(yīng)答患者得到了有效治療，干擾素和利巴韋林不再使用。2016年，DAAs治療的療效進(jìn)一步提升，SVR率達(dá)到98%至99%，逼近100%，使得根治HCV感染成為可能，丙肝也不再是縮短患者壽命、降低生活質(zhì)量的可怕疾病。endprint

陳國鳳教授說，由于丙肝有6個基因型，此前丙肝DAAs治療還需要檢測患者的基因型，針對不同的基因型使用不同的藥物?，F(xiàn)在國際上已有了泛基因型DAAs藥物，這對于偏遠(yuǎn)貧困地區(qū)，缺乏基因分型檢測條件的基層醫(yī)院的丙肝患者的治療具有十分重要的意義。

陳國鳳教授總結(jié)道，經(jīng)過20多年不斷探索，丙肝治療的有效率從干擾素時代的約70%到現(xiàn)在已接近100%，療效越來越好，療程也越來越短。DAAs從剛開始的24周療程減少到12周，對于初治的患者、病情不復(fù)雜的患者，通過DAAs強(qiáng)效治療8周就可治愈。DAAs一天一粒，口服更方便，且副作用明顯減少。DAAs治療基本沒有禁忌癥，重癥患者使用也幾乎不受任何限制，惠及了更多的丙肝人群。丙肝治療方案還在不斷優(yōu)化，除了每日單次口服外，正在朝著泛基因型、更短療程、100%有效、無副作用、患者普遍能夠負(fù)擔(dān)得起的方向發(fā)展，相關(guān)藥物超過30種。目前，已有多個DAAs藥物向CFDA提交了注冊申請，將給中國丙肝患者帶來更多的治療選擇。

來自真實世界的研究

陳國鳳教授繼續(xù)介紹說，本中心的前身是慢性肝病科，現(xiàn)已形成了肝纖維化早期預(yù)測和阻斷，以及病毒性肝炎抗病毒治療的醫(yī)療特色。2009年成立肝纖維化無創(chuàng)診療中心，開展肝纖維化的無創(chuàng)診斷，引進(jìn)了國際上最先進(jìn)的無創(chuàng)肝纖維化檢查儀（FibroScan），是國內(nèi)第一家將瞬時彈性掃描技術(shù)正式應(yīng)用于臨床的單位，通過儀器設(shè)備，根據(jù)肝臟的硬度，結(jié)合病史等，推測肝纖維化程度；避免75%的患者穿刺，實現(xiàn)無創(chuàng)替代有創(chuàng)，使患者以最小經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)獲得最大療效，至今已完成檢測30余萬例，位居世界第一。本中心在肝纖維化肝硬化早期預(yù)測方面做了大量探索，建立了肝纖維化無創(chuàng)綜合診斷模式和個體化治療方案，制訂了肝硬化及并發(fā)癥，包括上消化道出血、腹水、肝性腦病、肝腎綜合征等的診、治、防綜合方案。

在抗病毒領(lǐng)域，本中心率先在國內(nèi)開展乙肝及丙肝的抗病毒治療。多年來本中心在慢性乙型肝炎、丙型肝炎的分子生物學(xué)發(fā)病機(jī)制方面進(jìn)行了長期的基礎(chǔ)和臨床研究。對慢性乙肝抗病毒治療的適應(yīng)證、禁忌證、治療時機(jī)和療程把握精準(zhǔn)；與香港天下仁心廖家杰教授合作，在國內(nèi)率先開展DAAs抗丙肝病毒治療，大大提高了抗病毒治療的成功率，部分研究成果領(lǐng)先于亞太地區(qū)，走在了世界前列。同時，本中心對各種肝病導(dǎo)致的轉(zhuǎn)氨酶升高、黃疸待查、肝纖維化、肝硬化的診斷和治療具有豐富的臨床經(jīng)驗，慢性肝病、肝纖維化的診療處于國際領(lǐng)先水平。

近年來，本中心開展了多項針對丙肝治療的真實世界的研究。在“基因1b型中國丙肝患者12周DAAs治療研究”中發(fā)現(xiàn)，縮短一半治療周期，從24周減少到12周，也能取得同樣好的治療效果，并可節(jié)省50%的治療費用，這一研究領(lǐng)先于歐美的短療程的探索。在“3種DAAs藥物聯(lián)合3周治療臨床探索”研究中，將18個病例分為3組，均獲得了100%的療效，3周丙肝得到徹底治愈。這一小樣本的探索性研究帶來的啟示是，DAA治療可以使療程更短、費用更節(jié)省。“HCV/ HBV感染患者DAAs治療后HBV再激活研究”文獻(xiàn)被美國FDA引用，也是亞洲地區(qū)唯一被引用的參考文獻(xiàn)?！癉AAs治療后HBV再激活meta分析”是對所有已發(fā)表的乙肝丙肝共感染人群的文獻(xiàn)所做的統(tǒng)計學(xué)分析，研究結(jié)果在《肝臟》雜志發(fā)表，在業(yè)內(nèi)產(chǎn)生較大影響。在“HCV治療中國的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究”方面，發(fā)現(xiàn)對于丙肝肝硬化人群、尤其是干擾素治療無效、復(fù)發(fā)的人群，DAA藥物治療性價比是比較高的。在“DAAs與干擾素治療可以降低肝癌的發(fā)生率研究”中發(fā)現(xiàn)，兩者肝癌的發(fā)生沒有差異。上述研究促進(jìn)了本中心臨床科研水平的提高。

經(jīng)過不斷努力和積極探索，近年來本中心取得了長足進(jìn)步。2015年陳國鳳教授團(tuán)隊將慢性乙肝長期抗病毒治療和肝纖維化無創(chuàng)檢測臨床研究相結(jié)合，證明慢性乙肝長期抗病毒治療可以逆轉(zhuǎn)肝纖維化和肝硬化，這一研究榮獲軍隊醫(yī)療成果二等獎；此外，本中心還在慢性丙型肝炎糖代謝異常、肝硬化臨床不良結(jié)局的預(yù)測、自身免疫性肝病的臨床特點總結(jié)等方面獲得軍隊醫(yī)療成果三等獎3項，這標(biāo)志著本中心的臨床科研水平上了一個新臺階。

面對挑戰(zhàn)，探索永不停止

陳國鳳教授坦言，DAAs將丙肝治療效果提升到了一個前所未有的高度，但現(xiàn)階段丙肝治療還面臨著諸多挑戰(zhàn)。一是病情重，患病時間長。年齡大的患者，除了有丙肝肝纖維化、肝硬化問題，還可能伴有其他臟器損害如心腦血管病疾病，多個疾病共存，多種藥物聯(lián)合使用出現(xiàn)的藥物相互作用問題，有可能對丙肝的療效產(chǎn)生影響，更有可能增加藥物不良反應(yīng)。二是需要通過肝臟代謝的DAAs藥物，當(dāng)患者存在嚴(yán)重的肝損害時，藥物暴露量會增加，可能增加患者肝臟疾病風(fēng)險。DAA蛋白酶抑制劑目前對于嚴(yán)重的肝病，失代償期肝硬化的患者是禁忌使用的，對有嚴(yán)重腎功能損害的患者，目前使用的證據(jù)也是有限的。三是病毒重疊感染問題，如丙肝同時感染了艾滋病或乙肝，而在中國丙肝重疊感染乙肝更為常見。雖然這部分人群以丙肝為主，乙肝病毒復(fù)制處于一種比較弱的狀態(tài)，但當(dāng)抗丙肝治療丙肝病毒被消除后，乙肝病毒有可能再激活，導(dǎo)致乙肝發(fā)作。因此，對于丙肝乙肝重疊感染的患者，在丙肝的治療過程中要密切監(jiān)測乙肝，及時發(fā)現(xiàn)，及時治療。在乙肝的高流行區(qū)，要常規(guī)進(jìn)行乙肝表面抗原的檢查，必要時丙肝乙肝同時治療。2016年，美國FDA發(fā)布的“黑框警告”也提示，DAA藥物治療丙肝要防止乙肝的再激活。同時，由于全口服DAAs藥物臨床使用時間不長，只有短短3年多，積累的臨床數(shù)據(jù)仍然不多，尚有許多難題有待解決。四是丙肝知曉率低，漏診率高，診斷率低，治療率低。由于丙肝進(jìn)程隱匿，容易被大多數(shù)患者忽視，甚至出現(xiàn)肝硬化后才到醫(yī)院治療。一些非專科的醫(yī)生由于不了解丙肝治療新進(jìn)展，仍然停留在干擾素治療時代，不能給患者正確的指導(dǎo)建議。“這才是最大的挑戰(zhàn)。” 陳國鳳教授說。

在這次論壇上，中國研究型醫(yī)院學(xué)會肝病專業(yè)委員會主任委員、解放軍第三〇二醫(yī)院楊永平教授宣布，中國研究型醫(yī)院學(xué)會肝病專委會肝纖維化學(xué)組成立，陳國鳳教授擔(dān)任首任學(xué)組組長。陳國鳳教授在談到學(xué)組成立后的工作時說，肝纖維化學(xué)組成立后，將瞄準(zhǔn)世界肝病領(lǐng)域防治前沿，促進(jìn)肝纖維化領(lǐng)域內(nèi)的學(xué)術(shù)交流、協(xié)作，組織和實施肝纖維化相關(guān)藥物的臨床研究，為推廣肝纖維化臨床特色診療技術(shù)創(chuàng)新與實踐搭建高水平的學(xué)術(shù)平臺。學(xué)組今后的主要工作一是加強(qiáng)肝纖維化無創(chuàng)診斷技術(shù)研究?，F(xiàn)在雖然肝纖維化無創(chuàng)診斷技術(shù)有了一些進(jìn)展，但診斷還不十分精準(zhǔn)，還需要加強(qiáng)基礎(chǔ)和臨床探索，在現(xiàn)有儀器設(shè)備基礎(chǔ)上，通過與血清學(xué)檢測和CT等的結(jié)合，做到肝纖維化無創(chuàng)診斷更精準(zhǔn)。二是不斷提高各類肝病的診療水平。目前，學(xué)組不僅擁有國內(nèi)頂尖的知名專家，還聯(lián)合了許多基層醫(yī)院，通過下基層巡診、巡講等形式，把抗病毒治療的最新知識、最新《指南》推廣下去；同時，學(xué)組還將利用基層醫(yī)院病例多的優(yōu)勢，開展多中心臨床研究，共同提高我國肝纖維化和肝炎的臨床科研水平。

專家簡介

陳國鳳，女，主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士，博士研究生導(dǎo)師。現(xiàn)任解放軍第三〇二醫(yī)院肝硬化診療二中心主任。曾師從著名肝病學(xué)專家陳菊梅教授、張玲霞教授，擅長各型慢性肝病的診斷、鑒別診斷和治療，對肝纖維化的無創(chuàng)診斷、肝硬化的抗纖維化治療、抗病毒治療有較深研究。近5年發(fā)表統(tǒng)計源期刊論文40篇、SCI論文14篇，主編專業(yè)書籍2部，獲全軍醫(yī)療成果二、三等獎5項。系中國研究型醫(yī)院學(xué)會肝病專委會副主任委員，全軍科學(xué)委員會營養(yǎng)學(xué)專委會副主任委員，中國研究型醫(yī)院學(xué)會肝病專委會肝纖維化學(xué)組組長，中國肝炎基金會專家組成員，中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會肝纖維化學(xué)組委員，研究性醫(yī)院學(xué)會營養(yǎng)學(xué)專委會常委，中央軍委保健委員會會診專家。endprint