中樞性性早熟幼女性激素、IGF—1與生長發(fā)育的臨床關(guān)系探討

張英華+顏美玲+張丹

[摘要] 目的 探討中樞性性早熟幼女中性激素、促生長因子-1（IGF-1）與生長發(fā)育的臨床關(guān)系。 方法 分別選取湖南省湘潭市中心醫(yī)院2016年1月～2017年3月接收的中樞性性早熟、正常健康幼女，各26例。分別記為疾病組與健康組，均抽取外周靜脈血檢測性激素、IGF-1的水平，測量并對比身高、骨齡、卵巢和子宮容積。采用Pearson相關(guān)性分析法分析疾病組患兒性激素、IGF-1水平與身高、骨齡、卵巢和子宮容積的關(guān)系。 結(jié)果 疾病組血清卵泡刺激素（FSH）、促黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）和IGF-1均高于健康組，差異均有統(tǒng)計學意義（P < 0.01）；疾病組身高、骨齡、卵巢和子宮容積均高于健康組，差異均有統(tǒng)計學意義（P < 0.01）；在疾病組中，血清FSH、LH、E2和IGF-1與身高、骨齡、卵巢和子宮容積均呈正相關(guān)（r > 0.3，P < 0.05）。 結(jié)論 在中樞性性早熟女童中，血清FSH、LH、E2和IGF-1均異常升高，且可對生長發(fā)育造成影響，導致矮小，骨齡、卵巢和子宮容積均增大。

[關(guān)鍵詞] 中樞性性早熟；性激素；促生長因子-1；生長發(fā)育

[中圖分類號] R339.31 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）12（b）-0075-04

[Abstract] Objective To investigate the relationships between growth hormone， inslin-like growth inslin-like factor-1 （IGF-1） with growth and development in children with central precocious puberty. Methods Each 26 cases of central precocious puberty and normal healthy young girls in Xiangtan Central Hospital of Hunan Province from January 2016 to March 2017 were selected as the disease group and the healthy group respectively. The levels of sex hormones and IGF-1 were measured by peripheral venous blood， and the stature， bone age， ovary and uterus volume were measured and compared. The Pearson correlation analysis method was used to analyze the clinical relationships between the neutral hormone， IGF-1 and the growth ， bone age， ovary and uterus volume in the disease group. Results The levels of serum FSH， luteinizing hormone （LH）， estradiol （E2） and IGF-1 in the disease group were higher than those in the healthy group， and the differences were statistically significant （P < 0.01）. The height， bone age， ovary and uterus volume in the disease group were higher than those in the healthy group， the differences were statistically significant （P < 0.01）. In the disease group， the serum FSH， LH， E2 and IGF-1 levels were positively correlated with height， bone age， ovary and uterus volume （r > 0.3， P < 0.05）. Conclusion In girls with central precocious puberty， the serum levels of FSH， LH， E2 and IGF-1 are abnormally high， which can affect growth and development， lead to short stature， and increase bone age， ovary and uterus volume.

[Key words] Central precocious puberty； Neutral hormone； Inslin-like growth factor-1； Growth and development

性早熟是指女孩在8歲以前、男孩在9歲以前出現(xiàn)第二性征的疾病狀態(tài)，女童的發(fā)病率明顯高于男童。根據(jù)中華醫(yī)學會兒科學分會內(nèi)分泌遺傳代謝學組的討論意見[1]，性早熟可以分為外周性、中樞性和部分性三類，其中中樞性性早熟是指下丘腦對促性腺激素釋放激素（Gonadotropin-releasing hormone，GnRH）分泌量增加導致的性腺軸功能被提前激活，典型的臨床表現(xiàn)有當前身高增加、生殖器發(fā)育，但是最終身高較低。在中樞性性早熟患兒中，特發(fā)性中樞性性早熟女童的構(gòu)成比為69%～98%[2]，對女童的身心健康造成了嚴重的危害。研究指出[3]，中樞性性早熟女童最為明顯的變化包括身材偏高、骨齡、卵巢和子宮容積增大等，并且多伴隨有乳房早發(fā)育改變，且與其血清性激素和促生長因子-1（inslin-like growth factor-1，IGF-1）水平均存在一定的關(guān)聯(lián)，但是具體的相關(guān)性及作用途徑仍需要進行深入的探討。故此，本研究特選取中樞性性早熟和正常幼女各26例，展開對照試驗，并利用Pearson相關(guān)性分析法明確血清性激素、IGF-1水平與生長發(fā)育的臨床關(guān)系，旨在加深對中樞性性早熟幼女的認識，并為其治療方案的選擇提供參考。endprint

1資料與方法

1.1 一般資料

自湖南省湘潭市中心醫(yī)院2016年1月～2017年3月接收的中樞性性早熟和正常健康體檢的幼女中分別篩選出26例并將其分為疾病組與健康組。入選標準：疾病組均符合中樞性性早熟的診斷標準[4]，健康組均為接受正常體檢的健康幼女；年齡<8歲；家屬均知情同意。排除標準：可疑中樞性性早熟但未確診者；先天性發(fā)育畸形或者功能障礙者；合并其他類型內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病者；長期服用影響性激素或生長發(fā)育的藥物者。疾病組26例患兒中，年齡5～7.5歲，平均（6.3±1.0）歲；病程1～8個月，平均（5.1±1.2）個月；疾病類型：特發(fā)性中樞性性早熟25例，器質(zhì)性中樞性性早熟1例（由顱腦創(chuàng)傷導致）。26例健康組女童中，年齡4.5～7.5歲，平均（6.1±1.1）歲。兩組平均年齡比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05），具有可比性。本次研究經(jīng)醫(yī)學倫理委員會審批。

1.2 方法

1.2.1 血清性激素與IGF-1水平檢測方法 兩組女童均在入選本研究后的次日早晨空腹抽取6 mL外周靜脈血于真空抗凝管中，混合均勻后送至檢驗科。采用臺式離心機（廣州葆科鍵醫(yī)療器械有限公司，L400型）以3000 r/min的轉(zhuǎn)速進行15～20 min的離心分離處理，并取上清液對血清性激素與IGF-1的水平采用全自動生化分析儀（美國貝克曼庫爾特有限公司，AU5800型）檢測，其中性激素包括卵泡刺激素（follicule-stimulating hormone，F(xiàn)SH）、促黃體生成素（luteinizing hormone，LH）、雌二醇（estradiol，E2），所用檢測原理均為放射免疫法；IGF-1水平的檢測原理為酶聯(lián)免疫法。

1.2.2 生長發(fā)育指標檢測方法 所有女童均在血清學指標檢測當天完成生長發(fā)育指標檢測，其中身高采用身高測量儀（鄭州愛普銳科技有限公司，IPR-scale10型）測得，骨齡采用《中國人手腕骨發(fā)育標準-TW法》測得，即采用X線機（南京普朗醫(yī)療設備有限公司，PLD5000C型）對每位患兒左手腕均拍攝X線片，分別將7個腕骨骨骺分為8～9期，每骨按期1個分值，查骨齡得分表求得骨齡；卵巢和子宮容積采用經(jīng)腹部超聲（深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司，DC-8型）測得相關(guān)指標并進行計算得出，卵巢容積（cm3）=長徑（cm）×左右徑（cm）×前后徑（cm）×0.523，子宮容積（cm3）=長度（cm）×寬度（cm）×厚度（cm）×0.523。

1.3 觀察指標

比較兩組血清性激素和IGF-1的水平，其中性激素包括FSH、LH、E2；兩組生長發(fā)育指標，包括身高、骨齡、卵巢和子宮容積；分析疾病組患者中血清性激素、IGF-1水平與生長發(fā)育的相關(guān)性。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料用均數(shù)±標準差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，采用Pearson相關(guān)性分析法進行相關(guān)性分析，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清性激素、IGF-1水平比較

疾病組血清FSH、LH、E2和IGF-1水平均高于健康組，差異均有統(tǒng)計學意義（P < 0.01）。見表1。

2.2 兩組生長發(fā)育指標比較

疾病組身高、骨齡、卵巢容積和子宮容積均高于健康組，差異均有統(tǒng)計學意義（P < 0.01）。見表2。

2.3 疾病組血清性激素、IGF-1與生長發(fā)育指標的相關(guān)性

經(jīng)Pearson相關(guān)性分析法可得，血清FSH、LH、E2和IGF-1與身高、骨齡、卵巢和子宮容積均呈正相關(guān)（r > 0.3，P < 0.05）。見表3。

3 討論

中樞性性早熟可以分為特發(fā)性和器質(zhì)性兩種，其中前者的發(fā)病原因和機制尚未完全明確，后者主要由于顱內(nèi)感染、顱腦創(chuàng)傷、中樞系統(tǒng)腫瘤、顱內(nèi)感染、顱腦畸形、放化療等引發(fā)[5-6]。在中樞性性早熟女童中，部分影響腦神經(jīng)內(nèi)分泌功能的因子出現(xiàn)異常變化，進而導致青春發(fā)動控制功能紊亂，使得興奮性與抑制性因子之間的平衡被打破，使青春提前發(fā)動。此外，該病的發(fā)生與飲食、環(huán)境、過早接觸性刺激信息等因素也存在緊密的關(guān)聯(lián)[7]。該病危害嚴重，且發(fā)展態(tài)勢嚴峻，而目前該領(lǐng)域研究學者對其認識尚淺，仍需要進行深入探討和研究。

3.1 中樞性性早熟幼女性激素及IGF-1的表達水平及意義分析

本研究中，疾病組血清FSH、LH、E2和IGF-1水平均遠高于健康組，提示中樞性性早熟女童中血清性激素和IGF-1水平均遠高于同年齡段的健康幼女，說明在此類患兒中，血清性激素、IGF-1的水平均異常升高。在國外Freire等[8]關(guān)于特發(fā)性、器質(zhì)性中樞性性早熟和健康女童血清性激素的對比研究中顯示，特發(fā)性和器質(zhì)性中樞性性早熟患兒的血清FSH、LH、E2水平均遠高于健康女童，且特發(fā)性中樞性性早熟患兒上述指標的水平均遠高于器質(zhì)性中樞性性早熟患兒，與本研究結(jié)果基本相符。在國內(nèi)另一項關(guān)于性早熟女童與健康女童血清IGF-1水平的對比研究中發(fā)現(xiàn)[9]，前者明顯高于后者，與本研究結(jié)果也具有一致性。FSH的主要生理學作用是刺激生殖細胞成熟，并且對機體生長、發(fā)育、性成熟以及生殖等生理變化均具有調(diào)控作用[10-11]；LH可與FSH發(fā)揮協(xié)同作用，共同維持月經(jīng)周期，促進排卵和黃體形成；E2主要由卵巢濾泡、黃體及孕婦胎盤形成，是性激素水平和功能是否正常的重要指標[12]；IGF-1的分子結(jié)構(gòu)與胰島素類似，在機體生長發(fā)育和合成代謝方面均具有重要的作用[13]。在性早熟患兒中，上述血清性激素指標與IGF-1均具有正向相關(guān)性，此結(jié)論在吳慧平等[14]的研究中被證實，性早熟的發(fā)生與下丘腦-垂體-性腺軸過早啟動有密切關(guān)系，因而血清性激素水平過早異常升高，而性激素可直接加速IGF-1的合成，提高靶器官對于生長激素（growth hormone，GH）-IGF-1軸的反應性，增加IGF-1的合成和分泌量[15]。endprint

3.2 中樞性性早熟幼女生長發(fā)育指標結(jié)果分析

本研究結(jié)果另發(fā)現(xiàn)，疾病組身高明顯、骨齡、卵巢和子宮容積均遠高于健康組，表明中樞性性早熟女童身材偏高、骨齡超前、卵巢和子宮容積增大，生長發(fā)育狀態(tài)出現(xiàn)嚴重的異常改變，本研究結(jié)果與中樞性性早熟女童的臨床癥狀和既往Huguelet等[16]的研究結(jié)果相一致，也直接肯定了對中樞性性早熟女童生長發(fā)育狀態(tài)的相關(guān)影響因子進行深入研究的重要性。有研究顯示[17-18]，由于中樞性性早熟女童的發(fā)育年齡提前，骨齡會加速甚至趕超年齡，以致骨骺提前愈合，最終的成年身高將會遠遠低于遺傳靶身高，與此同時，卵巢和子宮容易異常增大，若不及時治療，將會影響患兒成年后的生育能力。由此可知，中樞性性早熟女童的生長發(fā)育狀態(tài)嚴重異常，必須引起足夠的重視[19-20]。結(jié)合動物實驗[21]和本研究結(jié)果，推測中樞性性早熟幼女身高、骨齡、卵巢和子宮容積異常的原因可能為：患兒中樞系統(tǒng)對機體多個功能及生長代謝狀態(tài)的調(diào)控作用均出現(xiàn)明顯的異常，故而包括身高、骨齡、卵巢和子宮容積在內(nèi)的生長發(fā)育指標也發(fā)生異常改變，進而影響生長發(fā)育狀態(tài)。

3.3 中樞性性早熟幼女性激素、IGF-1水平與生長發(fā)育的關(guān)系分析

本研究通過疾病組患兒血清性激素、IGF-1水平與生長發(fā)育的相關(guān)性分析可發(fā)現(xiàn)，血清FSH、LH、E2和IGF-1與身高、骨齡、卵巢和子宮容積均呈正相關(guān)（r > 0.3，P < 0.05），可知在此類患兒中血清FSH、LH、E2性激素指標、IGF-1水平與生長發(fā)育狀態(tài)均存在有密切的關(guān)系。既往王雪梅等[22]關(guān)于生長激素促分泌物受體（growth hormone secretagogue receptor，GHSR）與性早熟女童生長發(fā)育的臨床關(guān)系的研究中發(fā)現(xiàn)，E2可以直接誘導GHSR的分泌以及基因表達，進而過早地觸發(fā)下丘腦-垂體-性腺軸啟動，證實該因子水平的確能夠調(diào)控患兒的生長發(fā)育狀態(tài)。另在林翠蘭等[23]的研究中發(fā)現(xiàn)，不僅卵巢和子宮容積增大與性激素水平紊亂離不開關(guān)系，乳房早發(fā)育和骨齡增加也和患兒的性激素水平存在緊密關(guān)聯(lián)，但是并沒有進行相關(guān)性分析，尚需要進一步探討。中樞性性早熟幼女中，IGF-1水平能夠?qū)ιL發(fā)育指標造成影響的原因很可能是通過影響機體合成代謝產(chǎn)生作用的，但是關(guān)于該方面的認識尚淺，未見明確的報道。

綜上所述，中樞性性早熟幼女中血清FSH、LH、E2性激素和IGF-1水平均表現(xiàn)出不同程度的升高趨勢，且此類疾病患兒大多身材偏高，骨齡提前，卵巢和子宮容積增大，在多方面生長發(fā)育狀態(tài)均異常，血清性激素和IGF-1水平與生長發(fā)育指標均存在有明確的相關(guān)性，在臨床治療時可通過控制上述因子水平改善生長發(fā)育狀態(tài)。但是本研究仍存在明顯的不足：中樞性性早熟幼女血清性激素、IGF-1對生長發(fā)育狀態(tài)的作用機制尚有待深入探討，且特發(fā)性中樞性性早熟與器質(zhì)性中樞性性早熟幼女中血清性激素及IGF-1水平對生長發(fā)育狀態(tài)的影響是否存在有差異也需要做進一步研究，應當成為下一步探索的方向。

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（收稿日期：2017-08-17 本文編輯：任 念）endprint