吲哚菁綠聯(lián)合亞甲藍(lán)顯影在新輔助化療乳腺癌術(shù)中的臨床研究

李歡+唐帆+馬輝+黃桂林

【摘 要】目的：研究新輔助化療后使用吲哚菁綠聯(lián)合亞甲藍(lán)顯影在乳腺癌手術(shù)中使用前哨淋巴結(jié)活檢（SLNB）的臨床應(yīng)用價(jià)值。方法：將59例乳腺癌患者隨機(jī)分為新輔助化療后行SLNB的觀察組和常規(guī)行SLNB的對(duì)照組，術(shù)后對(duì)SLNB病理結(jié)果行分析比較。結(jié)果：觀察組定位成功率為93.1%（27/29），對(duì)照組為96.6% （28/29），兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P >0.05）。觀察組檢出前哨淋巴結(jié)平均（5.1±2.0）枚/例，少于對(duì)照組檢出的前哨淋巴結(jié)平均（6.6±1.9） 枚/例（P <0.01）。結(jié)論：吲哚菁綠聯(lián)合亞甲藍(lán)顯影在新輔助化療乳腺癌患者手術(shù)中具有較高的使用價(jià)值。

【關(guān)鍵詞】乳腺癌；新輔助化療；前哨淋巴活檢術(shù)

中圖分類號(hào)： R737.9 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼： A 文章編號(hào)： 2095-2457（2017）32-0007-002

【Abstract】Objective To investigate the clinical utility of the indocyanine green combined with methylene blues image in operation of breast cancer treated with neoadjuvan chemotherapy. Methods Fifty-nine patients of breast cancer was diagnosed by pathology were randomly divided neoadjuvan chemotherapy group which called observation group and non-neoadjuvant chemotherapy group which called the control group. Observation group underwent SLNB by mapping with ICG and methylene blue after neoadjuvan chemotherapy， while the control group underwent SLNB directly by mapping with ICG and methylene blue. There was a comparative analysis of the result of the SLNs biopsy pathology after operation. Results The success rates of location of observation group was 93.1%（27/29）， while the control group was 96.6% （28/29） ， apparently， there were no statistical difference（P >0.05）.The average number of SLNs in the observation group was less than the control group（（5.1±2.0） /case vs.（6.6±1.9） /case， P<0.01）. Conclusion The indocyanine green combined with methylene blues image in operation of breast cancer treated with neoadjuvan chemotherapy still have a high clinical utility.

【Key words】Breast cancer；Neoadjuvan chemotherapy；Sentinel lymph node biopsy

乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤之一，現(xiàn)已占據(jù)女性惡性腫瘤的首要位置。由于我國(guó)人民生活水平的提高，以及生活方式的改變，乳腺惡性腫瘤發(fā)病率已出現(xiàn)上升的趨勢(shì)[1-2]。手術(shù)仍然是乳腺惡性腫瘤的首選治療方式。為了使得不可手術(shù)的乳腺惡性腫瘤降期以達(dá)到可手術(shù)的目的，并且改善患者預(yù)后，可以選擇術(shù)前使用新輔助治療。其中預(yù)測(cè)乳腺惡性腫瘤患者預(yù)后可以通過檢測(cè)其腋窩淋巴結(jié)（ALN）狀況而得以實(shí)現(xiàn)。2015年美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南倡導(dǎo)使用SLNB替代腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)（ALND），使之成為預(yù)測(cè)腋窩淋巴結(jié)狀況的關(guān)鍵方式[3]。有研究表明，吲哚菁綠聯(lián)合亞甲藍(lán)作為淋巴示蹤劑定位乳腺惡性腫瘤患者的前哨淋巴結(jié)（SLN），具有良好的可視性，吲哚菁綠淋巴結(jié)顯影率和SLN檢出率高于亞甲藍(lán)組，聯(lián)合法SLN檢出率優(yōu)于單用亞甲藍(lán)法[4]。本研究通過對(duì)比觀察組與對(duì)照組患者手術(shù)中使用吲哚菁綠聯(lián)合亞甲藍(lán)顯影技術(shù)的SLN檢出率和檢出淋巴結(jié)個(gè)數(shù)，用以研究吲哚菁綠聯(lián)合亞甲藍(lán)顯影SLN在新輔助化療乳腺惡性腫瘤患者手術(shù)中的臨床應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

我科2016年6月至2017年8月于石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院行改良根治術(shù)或保乳術(shù)的早期乳腺癌患者59例為研究對(duì)象，年齡31～68歲，中位年齡49歲。新輔助化療后行SLNB者共29例其中2例未檢出，化療前行空心針穿刺活檢原位癌2例，低分化癌1例分期為Ⅰ期，浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌26例：4例Ⅰ期，10例Ⅱa期，7例Ⅱb期，4例Ⅲa期，1例Ⅲc期，采用AC-T方案或TAC方案化療2～8個(gè)周期休息2周后手術(shù)。療效評(píng)價(jià)：CR（完全緩解）7例，PR（部分緩解）11例，SD（無進(jìn)展）7例，PD（進(jìn)展）4例?；熀笈R床檢查腋窩淋巴結(jié)均為陰性，觀察組共 30例其中1例腋窩淋巴結(jié)腫大未行SLNB，實(shí)際29例行SLNB其1例未檢出。其中手術(shù)或空心針穿刺活檢原位癌4例，化生性癌1例臨床分期為Ⅰ期，粘液腺癌1例臨床分期為Ⅰ期，浸潤(rùn)性小葉癌1例臨床分期為Ⅰ期，浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌臨床分期為8例Ⅰ期、13例Ⅱa期，1例Ⅱb期。所有病例行SLNB后發(fā)現(xiàn)前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者均常規(guī)行腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)。endprint

1.2 前哨淋巴結(jié)檢出方法

兩組皆常規(guī)行SLNB。給予注射用0.5ml滅菌注射用水稀釋至1mL的吲哚菁綠（25mg/支，遼寧天醫(yī)生物制藥股份有限公司）、2ml亞甲藍(lán)，一般單個(gè)注射皮丘的直徑大于1cm，注射3～4個(gè)點(diǎn)。注射部位：手術(shù)前進(jìn)行空芯針穿刺活檢的乳腺惡性腫瘤病人在乳暈區(qū)皮內(nèi)注射，通過術(shù)中冰凍病檢結(jié)果顯示為惡性的病人在乳暈區(qū)皮內(nèi)注射或者在之前乳房腫物外上象限皮內(nèi)注射。再適當(dāng)按摩乳腺，迅速可觀察到淋巴管的引流路徑，探頭在距離目標(biāo)部位8～10cm處，可顯示1到多條淋巴管。在淋巴管顯影消失點(diǎn)或多條淋巴管交匯處向上1～3cm切開皮膚，尋找并取出熒光顯影和藍(lán)染的淋巴結(jié)，送術(shù)中快速冰凍及石蠟病檢。SLN回示為陰性的病人不建議再行ALND；SLN回示為陽(yáng)性或未檢出的病人需要常規(guī)行ALND。

1.3 觀察指標(biāo)

記錄觀察組和對(duì)照組行定位SLNB的成功例數(shù)及檢出淋巴結(jié)個(gè)數(shù)，并計(jì)算各組的定位成功率。

1.4 數(shù)據(jù)整理

所有數(shù)據(jù)采用SPSS19.0軟件進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)；以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

觀察組27例成功定位并活檢到SLN，定位成功率93.1%（27/29）；對(duì)照組有28例成功定位并活檢到SLN，定位成功率96.6%（28/29），兩組定位成功率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.352，P=0.553）。對(duì)照組共檢出SLN138枚，平均（5.1±2.0）枚/例；對(duì)照組共檢出SLN186枚，平均（6.6±1.9）枚/例；觀察組SLN檢出數(shù)少于對(duì)照組（t=-3.098，P<0.01）。觀察組檢出陽(yáng)性SLN9例，檢出轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)24枚。對(duì)照組檢出陽(yáng)性SLN7例，檢出轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)19枚。（具體見下表）

3 討論

乳腺惡性腫瘤腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)是判斷乳腺惡性腫瘤預(yù)后和指導(dǎo)輔助治療的重要依據(jù)。評(píng)價(jià)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀況最準(zhǔn)確的方法是ALND，然而存在造成上肢水腫及功能障礙等術(shù)后并發(fā)癥的可能。在早期乳腺惡性腫瘤病人里，30%～40% 的病人存在患側(cè)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況[5]。SLN陰性預(yù)示腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能性較小，如果SLN陽(yáng)性則預(yù)示腋窩中存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率為50%[6-7]。SLNB技術(shù)具有簡(jiǎn)便、安全、可靠的優(yōu)點(diǎn)，可以有效避免ALND發(fā)生的并發(fā)癥，對(duì)存在SLNB適應(yīng)證的病人進(jìn)行腋窩淋巴結(jié)分期，可以首先選擇SLNB[8]。對(duì)于臨床早期、腋窩淋巴結(jié)陰性的乳腺惡性腫瘤行SLNB具有明確的臨床價(jià)值，并且可以提高病人的生活質(zhì)量[9]。因此，通過SLNB能夠基本預(yù)測(cè)腋窩淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移情況，以SLNB替代ALND來評(píng)價(jià)腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)已成為早期乳腺惡性腫瘤的規(guī)范性治療方案。

染料法、核素法及二者的聯(lián)合法是目前SLNB的主要方法。亞甲藍(lán)作為SLN的示蹤劑，其優(yōu)點(diǎn)有術(shù)前準(zhǔn)備及術(shù)中操作簡(jiǎn)單易行，來源豐富，費(fèi)用低，安全、無放射性污染等，由于不了解SLN的位置，故存在術(shù)中操作盲目，耗時(shí)長(zhǎng)，淋巴管中染料停留時(shí)間短，深部淋巴結(jié)染色欠理想等缺點(diǎn)[10-11]。而且，由于亞甲藍(lán)的淋巴攝取較慢，在組織內(nèi)易彌散，因而在淋巴管中的顯示維持時(shí)間較短，影響淋巴結(jié)的檢出率和準(zhǔn)確性[12]。核素法是通過放射性核素的示蹤作用幫助定位SLN，術(shù)前將核素標(biāo)記物注射至瘤體組織周圍，使用術(shù)前SPECT淋巴閃爍顯像和（或）術(shù)中使用γ計(jì)數(shù)器探測(cè)法，SLN即為探測(cè)到的“熱”結(jié)節(jié)。但是核素法存在標(biāo)記大分子示蹤劑生產(chǎn)、存儲(chǔ)和應(yīng)用過程復(fù)雜，探測(cè)儀器昂貴，手術(shù)耗時(shí)長(zhǎng)，易被干擾，對(duì)操作者及被操作者具有放射性等缺點(diǎn)。

隨著吲哚菁綠熒光顯像技術(shù)應(yīng)用于SLNB，便因其相對(duì)于染料法及核素法的優(yōu)勢(shì)而得到了巨大的發(fā)展。熒光顯影術(shù)對(duì)活體組織具有高滲透性，經(jīng)皮膚可視；在術(shù)中具有實(shí)時(shí)顯影，對(duì)病人和操作者無放射性，不會(huì)污染及破壞手術(shù)結(jié)構(gòu)，較容易識(shí)別SLN。其既能單獨(dú)使用也可以聯(lián)合染料法等方法應(yīng)用。有學(xué)者[13]使用吲哚菁綠聯(lián)合亞甲藍(lán)作為淋巴結(jié)顯影劑定位乳腺惡性腫瘤SLN，結(jié)果顯示聯(lián)合法定位SLN有良好的可視性，其淋巴結(jié)檢出率優(yōu)于單用亞甲藍(lán)法。

新輔助化療又稱為術(shù)前化療，通過對(duì)不可手術(shù)的局部進(jìn)展期乳腺惡性腫瘤病人進(jìn)行手術(shù)前的全身性、系統(tǒng)性細(xì)胞毒性藥物治療，可以使得腫瘤降期， 達(dá)到可手術(shù)并且改善患者預(yù)后的目的，現(xiàn)已成為局部進(jìn)展期乳腺惡性腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療方式。隨著乳腺惡性腫瘤保乳手術(shù)的廣泛應(yīng)用，新輔助化療常用于乳腺惡性腫瘤的術(shù)前降期及縮小原發(fā)腫瘤以實(shí)現(xiàn)保乳手術(shù)的目的[14]。由于新輔助治療在局部進(jìn)展期乳腺惡性腫瘤治療嘗試的成功，其已逐漸應(yīng)用于可手術(shù)的早期乳腺惡性腫瘤。

新輔助治療后行SLNB是否具有與早期乳腺癌中相同的效果是目前臨床研究的熱點(diǎn)問題。一些人認(rèn)為，乳腺惡性腫瘤行新輔助治療后進(jìn)行SLNB對(duì)于判斷腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀況的臨床價(jià)值和早期乳腺惡性腫瘤直接行SLNB的相仿，但也有一些學(xué)者認(rèn)為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移后造成淋巴管阻塞或新輔助治療后淋巴管發(fā)生纖維化、壞死、瘢痕形成等改變，使得原有淋巴引流途徑發(fā)生改變，影響了淋巴結(jié)對(duì)示蹤劑的吸收，增加了SLN檢出的假陰性率，繼而影響了新輔助治療后病人SLN反應(yīng)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況的準(zhǔn)確性[15]。如果新輔助治療后SLN仍然可以準(zhǔn)確預(yù)測(cè)腋窩淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移情況，那么就可讓一些新輔助治療后腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)為陰性的病人獲益。

對(duì)新輔助化療后SLNB的21個(gè)研究meta分析的結(jié)果顯示， SLNB的平均成功率為91%，平均敏感性88%，接近常規(guī)SLNB[16]。本研究結(jié)果顯示新輔助后吲哚菁綠聯(lián)合亞甲藍(lán)組定位成功率（93.1%）與對(duì)照組的定位成功率（96.6%）無明顯差異（P>0.05），觀察檢出的淋巴結(jié)數(shù)量為平均（5.1±2.0）枚/例，少于對(duì)照組的平均（6.6±1.9）枚/例（P<0.01）?？赡芘c淋巴管被腫瘤細(xì)胞阻塞，化療后淋巴管纖維化等因素而使染料不能在SLN內(nèi)積聚有關(guān)。因此，本研究認(rèn)為SLNB對(duì)新輔助化學(xué)治療后的乳腺惡性腫瘤病人在術(shù)中評(píng)估腋窩淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移情況依然具有較高的臨床參考價(jià)值。當(dāng)然更精確的結(jié)果有待于大樣本的病例數(shù)以便進(jìn)一步闡明其在乳腺惡性腫瘤病人手術(shù)中行SLNB的臨床應(yīng)用價(jià)值。endprint

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